腦肽節苷脂聯合尼莫地平治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血合并腦血管痙攣的臨床效果＊

宋啟星 朱飚 劉保國 鄭建橋 張心佟 張龍 田碩

腦血管痙攣（CVS）是動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH）常見的并發癥之一，不僅可導致腦組織缺血、腦功能損害等不良結局的發生，也是aSAH患者致死致殘的重要因素[1]。在臨床治療方面，尼莫地平是目前公認的治療aSAH并發CVS的常用藥物，其可通過穿透血-腦脊液屏障而發揮控制腦血管痙攣的作用[2]。近年來，腦肽節苷脂在神經系統疾病的臨床應用效果逐漸獲得了認可，尤其在急性腦梗死[3]、阿爾茨海默病[4]、重度顱腦損傷[5]等方面取得了良好的療效。已有研究證實，腦肽節苷脂不僅具有促進腦組織新陳代謝的功能，同時有助于促進腦組織神經元生長、分化等作用[6]。本研究選取了2020年1月-2021年12月在粵北人民醫院治療的94例aSAH合并CVS患者為研究對象，探討了應用腦肽節苷脂聯合尼莫地平治療的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在2020年1月-2021年12月，選取在粵北人民醫院治療的94例aSAH合并CVS患者為研究對象。（1）納入標準：①均符合aSAH的相關診斷標準[7]，且經臨床診斷、影像學檢查確診；②存在CVS癥狀，如消化道反應、意識障礙等；③臨床資料完整；④發病至就診時間＜72 h；⑤依從性良好。（2）排除標準：①合并血液系統疾病或免疫系統疾病；②存在全身性急、慢性感染；③非本地區常住人口；④合并心肌梗死或肝腎功能嚴重不全；⑤對本研究用藥過敏；⑥近期或正在參與其他臨床試驗。編號后按照隨機抽簽的方式分為對照組（n=47）和觀察組（n=47）。對照組中，男28例，女19例；年齡31～76歲，平均（59.64±9.23）歲；發病至就診時間4～39 h，平 均（10.53±3.09）h；Hunt-Hess分級：Ⅰ級17例，Ⅱ級21例，Ⅲ級9例。觀察組中，男25例，女22例；年齡28～72歲，平均（58.57±9.86）歲；發病至就診時間 3～35 h，平均（9.85±2.74）h；Hunt-Hess分級：Ⅰ級15例，Ⅱ26例，Ⅲ級6例。兩組上述基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究已經醫院倫理委員會批準，患者或患者家屬對治療方式及相關注意事項知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均給予血糖血壓控制、防感染、絕對臥床、顱內降壓、糾正休克、并發癥預防、止血、抗癲癇等治療。在此基礎上，對照組給予尼莫地平（生產廠家：濟川藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字 H20030306，規格：10 mg/50 ml）治療，將 50 ml尼莫地平持續靜脈泵入，4～6 ml/h，連續治療14 d。觀察組給予腦肽節苷脂（生產廠家：吉林天成制藥有限公司，批準文號：國藥準字H22026457，規格：2 ml×6支）聯合尼莫地平治療，其中尼莫地平給藥方式、劑量、療程等均與對照組一致，將12 ml腦肽節苷脂注射液與250 ml 0.9%氯化鈉溶液充分混合后進行靜滴，1次/d，連續治療14 d。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）比較兩組臨床療效。療效判定標準：治療后，經臨床檢查可見血流恢復正常，且患者神經功能與治療前比較明顯改善，判定為顯效；治療后，臨床檢查可見血流基本恢復正常，且患者神經功能與治療前比較有所改善，判定為有效；治療后，患者病情無改善，判定為無效[8]。總有效率=顯效率+有效率。（2）比較兩組治療前后昏迷程度。采用格拉斯哥昏迷量表評分（GCS），從睜眼、語言、運動三個維度進行評估，其中睜眼分為4個層級，計1～4分，語言分為5個層級，計1～5分，運動分為6個層級，計1～6分，該量表分值范圍3～15分，得分越高昏迷程度越輕，15分表示無昏迷，13～14分為輕度昏迷，9～12分為中度昏迷，3～8分為重度昏迷[9]。（3）采用多普勒超聲檢查兩組治療前后大腦前動脈、中動脈及后動脈的平均血流速度。（4）比較兩組治療前后實驗室生化指標，包括內皮素-1（ET-1）、血管內皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白介素-8（IL-8）。（5）比較兩組不良反應發生情況。不良反應包括胃腸道反應、血壓降低、頭暈頭痛、皮疹。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組治療總有效率為91.49%（43/47），高于對照組的76.60%（36/47），差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 昏迷程度

兩組治療前昏迷程度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后昏迷程度優于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組昏迷程度比較[例（%）]

2.3 平均血流速度

治療前，兩組大腦前、中、后動脈平均血流速度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組大腦前、中、后動脈平均血流速度較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組大腦前、中、后動脈平均血流速度比較[cm/s，（±s）]

表3 兩組大腦前、中、后動脈平均血流速度比較[cm/s，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 大腦前動脈 大腦中動脈 大腦后動脈治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=47） 110.89±8.25 95.43±7.12* 103.91±7.74 93.60±7.24* 76.41±6.57 64.88±5.35*觀察組（n=47） 109.45±8.77 86.06±7.48* 102.56±7.38 85.83±6.89* 75.24±6.82 58.16±5.71*t值 0.820 6.220 0.865 5.330 0.847 5.888 P值 0.414 0.000 0.389 0.000 0.399 0.000

2.4 生化指標

治療前，兩組生化指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組ET-1、VEGF、TNF-α及IL-8水平較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組生化指標比較（±s）

表4 兩組生化指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 ET-1（pg/ml）VEGF（ng/ml）TNF-α（ng/ml）IL-8（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=47） 131.74±12.28 102.55±9.48* 209.50±19.85 151.28±14.65* 0.68±0.25 0.34±0.15* 3.81±0.97 2.33±0.74*觀察組（n=47） 129.94±13.16 95.62±9.13* 211.36±20.17 140.35±13.67* 0.71±0.21 0.23±0.11* 3.74±0.92 1.82±0.65*t值 0.686 3.610 0.451 3.740 0.630 4.054 0.359 3.550 P值 0.495 0.001 0.653 0.000 0.530 0.000 0.720 0.001

2.5 不良反應

兩組不良反應發生率（17.02% vs 12.77%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

通常而言，aSAH合并CVS患者動脈瘤鄰近的腦組織損傷嚴重，可進一步導致遲發性腦缺血的發生，最終引發意識功能障礙、神經功能損傷甚至肢體偏癱等癥狀。此外，也有學者指出，CVS的發生是aSAH患者致死、致殘的最主要的因素，如何防治aSAH后CVS對改善患者預后至關重要[10]。尼莫地平主要是通過阻滯鈣離子內流來發揮緩解顱內平滑肌收縮的作用，進而解除血管痙攣。但在實際臨床工作中，由于尼莫地平半衰期較短，治療CVS的效果仍然不佳，也正是因為如此，越來越多的學者致力于探討尼莫地平聯合其他藥物治療CVS的效果[11-12]。腦肽節苷脂的主要藥理作用在于促進神經系統新陳代謝，進而促進神經干細胞增殖分化，修復受損的神經細胞。吳群強等[13]研究指出，腦肽節苷脂可顯著促進缺血性腦梗死患者神經功能、認知功能的恢復，改善患者預后。

本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），且觀察組治療后昏迷程度優于對照組（P＜0.05）。由此可見，與尼莫地平單一用藥相比，腦肽節苷脂聯合尼莫地平治療aSAH合并CVS的效果更為顯著，有助于改善患者意識障礙，這可能與腦肽節苷脂和尼莫地平聯合用藥的協同增效有關。王明洋等[14]研究也指出，腦肽節苷脂可通過促進腦組織血液循環和能量代謝促進腦損傷患者神經功能恢復，改善意識障礙。另外，本研究中，治療后，兩組大腦前、中、后動脈平均血流速度較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。提示腦肽節苷脂聯合尼莫地平可有效改善aSAH合并CVS患者腦血流速度，這在沈杰等[15]研究中也有所體現。

aSAH合并CVS的發病機制較為復雜，目前尚無研究詳細闡述，但已有學者指出CVS的發生可能與血管內皮功能損傷、炎癥反應、血管神經反射及細胞凋亡等因素相關[16]。臨床認為，在諸多因素的刺激下，血管內皮細胞可分泌與調節血管張力、控制血管生長等有關的血管活性物質[17]。而當血管內皮功能受損時，血管可能發生異常收縮甚至痙攣，進一步引發CVS的發生。除此之外，有學者指出，aSAH患者血管外壁在紅細胞裂解產物釋放的氧合血紅蛋白作用下容易引起白細胞募集、浸潤及活化，導致一系列的炎癥級聯反應發生，最終引發CVS[18]。由此可見，血管內皮損傷、炎癥反應均與aSAH并發CVS有關。本研究結果顯示，治療后，兩組ET-1、VEGF、TNF-α及IL-8水平較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。提示腦肽節苷脂聯合尼莫地平可有效改善aSAH合并CVS患者血管內皮功能，降低炎癥因子水平。另外，筆者還觀察到，兩組不良反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。說明腦肽節苷脂和尼莫地平聯合用藥并不會明顯增加不良反應風險。

綜上所述，腦肽節苷脂聯合尼莫地平治療aSAH合并CVS的效果顯著，有助于改善患者意識障礙和血管內皮功能，降低炎癥因子水平，且安全性良好，值得臨床實踐推廣。