不同維生素K1預防性給藥劑量對低出生體重早產兒的影響＊

蔡麗燕 黃斯銘 尤芳芳 李煥瓊

維生素K（VK）對維持新生兒正常凝血功能意義重大，血漿中VK濃度降低或缺乏可引起VK依賴性凝血因子合成障礙或異常，進而導致凝血酶原缺乏[1]。新生兒出生時，大多存在VK濃度生理性低下，不及時補充容易導致出血風險增加，引發患兒死亡及遠期后遺癥[2]。低出生體重早產兒作為新生兒的特殊群體，血漿VK濃度比足月兒更低，且肝臟VK儲存不足，胎齡越小、體重越低，越易發生凝血因子異常，出血風險越高[3]。合理補充VK可以減少VK缺乏性出血（VKDB）的發生。目前臨床預防新生兒VKDB的用藥途徑主要以肌肉注射為主，然而安全的使用劑量及給藥途徑尚未達成共識，尤其對于胎齡不足的低出生體重新生兒，安全且有效的預防劑量仍需深入研究[4]。本研究重點探討0.5、1.0 mg兩種VK1給藥劑量對低出生體重早產兒的影響，并重點比較兩組用藥后24 h血漿VK水平及VK依賴因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子）的變化情況，以期對臨床用藥方案的選取發揮一定參考價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取佛山市三水區人民醫院新生兒科2020年7月-2021年12月120例低出生體重早產兒作為研究對象。納入標準：出生體重小于2.5 kg；胎齡小于37周；心血管功能正常，凝血功能正常。排除標準：母親產前應用VK及其拮抗劑，影響VK代謝藥物史；存在嚴重出血表現及肝臟疾??；已經通過腸內、腸外營養攝入VK；血友病家族史。根據隨機數表法將其分為觀察組（n=60）和對照組（n=60）。觀察組男33例，女27例；胎齡22.13～35.74周，平均（29.33±3.56）周；體重 0.89～2.17 kg，平均（1.54±0.34）kg。對照組男29例，女31例；胎齡23.56～36.12周，平均（30.21±3.14）周；體重0.96～2.15 kg，平均（1.66±0.37）kg。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。患兒家屬對研究內容知情且簽署了知情同意書，本研究內容遵循《赫爾辛基宣言》相關原則，經醫院倫理委員會探討，并批準通過。

1.2 方法

兩組均在出生時抽臍帶血2 ml檢測血漿VK水平。對照組在出生30 min內肌注維生素K1（浙江誠意藥業股份有限公司，國藥準字H33020864，規格：1 ml∶10 mg）0.5 mg。觀察組于相同時間段肌注維生素 K11 mg。兩組間隔 8 h 后重復給藥，上述治療方案持續進行3 d。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）VKDB發生情況：統計兩組患兒用藥后30 d出現VKDB的情況，包括未發生VKDB，輕度、中度VKDB。以凝血酶原前體蛋白（PIVKAⅡ）陽性作為診斷VKDB的金標準。輕度VKDB：新生兒僅出現輕度出血癥狀，臨床干預后迅速痊愈；中度VKDB：出現嘔血、便血、皮下出血、注射部位出血、腦CT提示出血等多項出血，凝血象異常；重度VKDB：出血癥狀嚴重，凝血象顯著異常，頭顱CT呈現出血高密度影、出血部位有硬膜下、蛛網膜下、腦實質和腦室內出血，可表現為多部位混合型出血，可見出血周圍低密度影或占位效應。（2）血漿VK水平：比較兩組用藥前（臍帶血）VK水平及用藥后24 h血漿VK水平，VK檢測使用WJ-9600B微量元素分析儀（北京新九陸生物科技發展有限責任公司）。（3）PT、APTT及FIB指標：檢測兩組用藥前及用藥后14 d PT、APTT及FIB指標水平，采用北京普朗新技術有限公司生產PUN-2048半自動凝血儀（京械注準20172400578）檢測兩組PT、APTT及FIB指標。（4）VK依賴因子活性：比較兩組用藥前及用藥后14 d VK依賴因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子）活性變化情況。使用希森美康醫用電子（上海）有限公司生產的西森美康CS5100（國械注進20163401580）全自動凝血分析儀檢測維生素K依賴因子活性。配套試劑由德國西門子醫學診斷產品有限公司生產。檢驗過程嚴格遵照檢驗科SOP文件及儀器配套使用說明。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組VKDB發生情況

用藥后30 d，兩組VKDB發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組VKDB發生情況

2.2 兩組VK水平比較

用藥前觀察組臍血VK水平（0.82±0.15）ng/ml，對照組的臍血VK水平為（0.79±0.16）ng/ml，兩組用藥前VK水平比較差異無統計學意義（t=1.060，P=0.292）。用藥后 24 h，觀察組 VK 水平為（102.32±17.58）ng/ml，對照組VK水平為（95.63±15.69）ng/ml，觀察組VK水平顯著高于對照組（t=2.199，P=0.030）。

2.3 兩組PT、APTT及FIB指標比較

用藥后14 d，兩組PT、APTT比用藥前顯著縮短（P＜0.05），FIB水平比用藥前顯著升高（P＜0.05），兩組PT、APTT及FIB比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 2。

表2 兩組PT、APTT及FIB指標比較（±s）

表2 兩組PT、APTT及FIB指標比較（±s）

*與本組用藥前比較，P＜0.05。

組別 PT（s）APTT（s）FIB（g/L）用藥前 用藥后14 d 用藥前 用藥后14 d 用藥前 用藥后14 d觀察組（n=60） 20.33±3.98 15.39±3.25* 48.69±8.45 43.58±7.46* 1.89±0.67 2.67±0.95*對照組（n=60） 21.48±3.57 16.28±4.07* 49.88±8.79 46.29±8.05* 1.95±0.72 2.55±0.93*t值 1.410 1.324 0.640 1.913 0.551 0.699 P值 0.162 0.188 0.524 0.058 0.583 0.486

2.4 兩組VK依賴因子活性比較

用藥后14 d，兩組Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子活性均高于用藥前，兩組Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子活性比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組VK依賴因子活性比較[%，（±s）]

表3 兩組VK依賴因子活性比較[%，（±s）]

*與本組用藥前比較，P＜0.05。

組別 Ⅱ因子 Ⅶ因子 Ⅸ因子 Ⅹ因子用藥前 用藥后14 d 用藥前 用藥后14 d 用藥前 用藥后14 d 用藥前 用藥后14 d觀察組（n=60） 25.63±7.44 48.26±7.24* 60.23±16.89 74.23±12.35* 25.69±7.56 35.39±7.88* 31.25±4.87 42.72±6.05*對照組（n=60） 26.12±8.12 47.58±5.66* 61.87±17.23 72.33±13.78* 26.32±6.89 33.63±8.24* 30.14±5.16 40.89±6.98*t值 0.345 0.573 0.527 0.795 0.477 1.311 1.212 1.535 P值 0.731 0.568 0.599 0.428 0.634 0.192 0.228 0.128

3 討論

VKDB是新生兒面臨的普遍問題。由于VK是合成4種凝血因子及肝抗凝蛋白的必要輔助因子[5]。它的缺乏會造成凝血因子合成障礙，從而造成自發性出血風險，若發生顱內出血，則會對患兒的生命安全造成致命危險[6]。雖然全球專家預防VKDB進程在近年來有了長足進展，但是就低出生體重早產兒如何用藥、具體給藥劑量標準尚未達成統一[7]。臨床資料顯示，低出生體重早產兒出生后發生VKDB的風險相比足月產兒更高，因此提前進行必要的預防措施非常必要。VK肌注是預防后期出現VKDB的有效措施[8]。本研究探討新生兒出生30 min之內給予0.5、1.0 mg維生素K1兩種給藥劑量對VK水平及VK依賴因子活性水平等的影響。研究結果顯示，用藥后24 h，觀察組VK水平顯著高于對照組（P＜0.05）。這表明在短期內，注射高劑量VK有助于血漿VK濃度的上升，但是有臨床數據顯示，較長時間的血漿VK水平監測表明，單次肌注后血漿VK會迅速下降且一定時間后不同濃度肌注結果無顯著差異[9]。有臨床醫學家指出，單次注射對于長期維持血漿VK濃度效果有限，可以通過多次肌注低濃度制劑的方式降低后期出血風險，另外新生兒出生后期也可改用口服藥物的方式調整血漿VK水平[10]。

用藥后30 d，兩組VKDB發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。用藥后14 d，兩組 PT、APTT比用藥前顯著縮短（P＜0.05），FIB水平比用藥前顯著升高（P＜0.05），兩組PT、APTT及FIB比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。究其原因，在VK缺乏的情況下，新生兒極易出現凝血因子活性下降，從而引發出血癥狀，及時補充VK后，凝血功能得到了糾正，因此PT、APTT水平相比用藥前縮短，FIB水平升高，對于增強患兒凝血機制具有積極意義，本研究用藥方案持續進行3 d，維生素K1水平可在短時間內出現明顯的升高，伴隨著時間的推移，患兒血液中的維生素K1水平會呈現下降趨勢，用藥后14 d，患兒在自身機體調整下，維生素K1水平逐漸趨于平穩[11]。本研究分析的兩種濃度均能夠有效補充VK，增強凝血功能，治療效果相當。由于新生兒循環系統及代謝功能尚且處于發育階段，選擇高濃度注射并不能更有效地升高血漿VK濃度[12]。且本研究對象為低出生體重早產兒，0.5 mg的注射劑量已能夠達到理想預防效果，因此選擇0.5 mg肌注劑量更加貼合實際。

VK依賴因子活性（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子）是新生兒凝血功能的重要參考指標[13]。VK缺乏所造成的凝血活性因子合成障礙是造成VKDB的主要原因。研究結果顯示，用藥后，兩組Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子活性均高于用藥前，兩組Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子活性比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。這表明，本研究所選用的兩種濃度對于改善新生兒VK依賴因子活性效果相當。分析其原因，新生兒的活性因子水平合成分泌有賴于肝臟發揮作用。由于器官功能尚且在發育完善之中，因此高濃度的注射劑量并不能促使VK依賴因子分泌增加。究其原因，肌肉注射1.0 mg 維生素K1超過了早產兒機體所能夠提供的代謝能力，雖然在短時間內，高濃度組患兒的VK水平得到了更顯著的提高，然而患兒機體無法實現有效利用，因此兩組VK依賴性凝血因子合成情況不會出現顯著差異[11]。

綜上所述，出生 30 min 內肌注維生素 K10.5 mg即可有效地提升血漿VK濃度，對于預防低出生體重早產兒發生VKDB，推薦使用0.5 mg劑量即可達到比較理想的效果。