鹽酸埃克替尼治療中晚期EGFR突變型非小細胞肺癌的效果

練曉珊 陳富欽 陳菊英 王紅哲

中晚期表皮生長因子受體（EGFR）突變型非小細胞肺癌治療方案常為化學治療，常用藥為多西他賽，能促進小管聚合成穩定的微管并抑制其聚解，從而達抗癌效果[1]。但臨床實踐發現，對于EGFR的突變，其不能競爭性與EGFR結合位點相結合，因此降低腫瘤標志物水平的效果不夠顯著[2]。鹽酸埃克替尼具有特異型結合EGFR在ATP上的結合位點的特征，從而抑制磷酸化作用，以此控制腫瘤細胞的快速增殖[3]。但將其用于EGFR突變型非小細胞肺癌，其對降低患者體內腫瘤標志物水平的效果并未明確，基于此，本研究將探討鹽酸埃克替尼治療EGFR突變型非小細胞肺癌的效果及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣州市泰和腫瘤醫院2020年1月-2021年8月108例中晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者。納入標準：（1）病理組織檢查EGFR突變；（2）符合非小細胞肺癌診斷標準[4]；（3）癌癥分期為Ⅲ期及以上。排除標準：（1）對本研究藥物出現不耐受情況；（2）出現嚴重臟器功能障礙。按照隨機數字表法將其分為對照組（n=54）和觀察組（n=54）。對照組男39例，女15例；年齡52～70歲，平均（61.55±7.40）歲；病理類型：腺鱗癌2例，腺癌23例，鱗狀上皮細胞癌29例；癌癥病程2～6年，平均（4.56±1.02）年；癌癥分期：ⅢA期10例，ⅢB期33例，Ⅳ期11例。觀察組男41例，女13例；年齡52～70歲，平均（61.60±7.43）歲；病理類型：腺鱗癌1例，腺癌22例，鱗狀上皮細胞癌31例；癌癥病程2～6年，平均（4.58±1.04）年；癌癥分期：ⅢA期8例，ⅢB期34例，Ⅳ期12例。兩組上述資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經患者、家屬簽署知情同意書及醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組均于治療期間禁止使用其他抗癌藥物，自用藥起，每個月行實驗室腫瘤標志物及影像學等常規檢查。

對照組：給予多西他賽注射液（德國Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，國藥準字J20140039，規格：0.5 ml∶20 mg）治療，75 mg/m2多西他賽注射液靜脈滴注，以3周為1個周期，每3周1次，共治療4個周期（12周），采用該藥物治療前予以地塞米松（廣東南國藥業有限公司，國藥準字H44024618，規格：0.75 mg×100 片）口服，8 mg/次，2次/d，連續用藥3 d以預防過敏反應。

觀察組：給予鹽酸埃克替尼片（貝達藥業股份有限公司，國藥準字H20110061，規格：0.125 g×21片/盒）口服治療，3次/d，1片/次，持續服藥1個月。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床療效：治療后，根據WHO實體瘤療效分析評價標準，完全緩解為影像學顯示病灶完全消失；部分緩解為影像學顯示病灶體積減小≥30%；穩定為影像學顯示病灶體積減小＜30%或者體積增大＜20%；進展為影像學顯示病灶體積增大≥20%或者出現新病灶。緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%[5]。（2）腫瘤標志物：治療前、治療后，采集兩組患者靜脈血，離心機（長沙湘銳離心機有限公司，型號：TG16-X）分離血清，經酶聯免疫吸附法測驗血清中細胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）及癌胚抗原（CEA）水平。（3）免疫功能：治療前后，采集兩組患者空腹靜脈血液，經酶聯免疫吸附法測驗血液中CD8+、CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平。（4）不良反應：治療期間，觀察兩組患者出現惡心、腹瀉及皮疹不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組緩解率（53.70%）高于對照組（31.48%）（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組腫瘤標志物比較

治療后，觀察組CYFRA21-1、CEA水平均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組腫瘤標志物比較（±s）

表2 兩組腫瘤標志物比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CYFRA21-1（ng/ml）CEA（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=54）12.19±4.03 6.44±1.90*7.42±2.20 3.41±1.10*對照組（n=54）12.33±4.06 9.52±3.13*7.38±2.10 5.33±1.51*t值 0.180 6.181 0.097 7.552 P值 0.858 ＜0.001 0.923 ＜0.001

2.3 兩組免疫功能比較

治療后，觀察組CD8+水平低于對照組，CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平均高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組免疫功能比較（±s）

表3 兩組免疫功能比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CD8+（%）CD4+（%）CD3+（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=54） 35.41±9.12 23.11±6.07* 30.55±6.69 40.16±5.55* 46.80±9.77 58.93±11.72* 0.82±0.13 1.77±0.42*對照組（n=54） 35.09±9.26 27.18±6.11* 30.66±6.75 35.05±6.05* 46.29±9.85 51.27±11.80* 0.83±0.20 1.28±0.33*t值 0.181 3.473 0.085 4.574 0.270 3.385 0.308 6.741 P值 0.857 0.001 0.932 ＜0.001 0.788 0.001 0.759 ＜0.001

2.4 兩組不良反應比較

治療期間，觀察組腹瀉、惡心各2例，皮疹1例，發生率為9.26%（5/54）；對照組惡心3例，腹瀉及皮疹各2例，發生率為12.96%（7/54）。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.375，P=0.540）。

3 討論

中晚期EGFR突變型非小細胞肺癌在我國占比為40%～50%[6]。肺癌多數患者確診后已達到中晚期，死亡率高，需及時有效的治療以延長生命，放射性治療對此類型疾病效果不佳，臨床主要以化療為主[7]。多西他賽水溶性低，能有效結合細胞內的微管蛋白，從而提高蛋白能力以形成微管，并抑制其聚解，進一步阻礙腫瘤細胞的有絲分裂[8]。而EGFR作為肺癌最常見的驅動因子，多西他賽難以靶向競爭EGFR結合位點，不能有效減少其與ATP的結合，難以抑制腫瘤細胞的生長，因此提高機體免疫力的效果不佳[9]。鹽酸埃克替尼屬于EGFRTKI類藥物，可靶向結合ATP位點，以阻礙EGFR的驅動功能[10]。若將其應用于該疾病患者或許能夠提高患者免疫力。

本研究顯示，治療后，觀察組緩解率（53.70%）高于對照組（31.48%）（P＜0.05）。治療后，觀察組CYFRA21-1、CEA水平均低于對照組（P＜0.05）。說明鹽酸埃克替尼治療中晚期EGFR突變型非小細胞肺癌可顯著降低患者腫瘤標志物水平，提高臨床療效。分析原因可能是EGFR是附著于上皮細胞膜上的糖蛋白，在癌癥細胞內過表達，作為驅動癌癥細胞生長的因子，主要通過RAS/MAPK、JAK/STAT等信號通路產生作用，從而促進細胞生長[11]。鹽酸埃克替尼能與EGFR胞內結合，從而抑制其與ATP相作用，以促使酪氨酸激酶磷酸化[12]。且作為新興靶向生物制劑，此藥物具有高選擇性，具有與細胞毒性藥物完全不同的作用，它在進入腫瘤細胞后可有效結合小分子化合物，競爭ATP上的生長因子位點，從而有效阻礙激酶活性，進一步抑制EGFR受體表面的信號通路傳導作用，阻礙了腫瘤細胞的生長及發展，從而降低腫瘤標志物水平，提高臨床療效，這在文兆明等[13]的研究中也有說明。

本研究顯示，治療后，觀察組CD8+水平低于對照組，CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平均高于對照組（P＜0.05）。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.375，P=0.540）。說明鹽酸埃克替尼可顯著提高患者免疫功能，且不增加藥物不良反應。是由于病理狀態下，機體為阻礙外來物質對機體產生的作用，免疫因子會出現異常分泌、過度表達的效果，以殺滅外界物質，主要以T淋巴細胞亞群主管的細胞免疫為主，CD3+作為成熟的T淋巴細胞表示機體的免疫功能狀態，而CD4+、CD8+、CD4+/CD8+主要產生誘導、抑制、殺傷作用，當免疫因子水平過低常表示機體出現免疫抑制狀態[14]。鹽酸埃克替尼能有效競爭ATP上EGFR結合位點，抑制絡氨酸酶激活，減少信號通路中細胞的繁殖，從而阻礙EGFR的進一步突變，抑制癌細胞的生長與轉移及腫瘤細胞內血管的生成，進而提高免疫功能。李文格等[15]的研究中指出，此藥物僅會出現輕微的皮疹、惡心等不良反應，其發生率為13.04%，安全性較高，筆者的研究與上述研究結果相似。

綜上所述，鹽酸埃克替尼可顯著降低中晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者腫瘤標志物水平，提高患者免疫功能及臨床療效。