射血分數保留的心力衰竭合并抑郁的臨床治療進展

劉先玲，洪牮，王凱，錢麗君，孫燕，馬文杰，李鐘鳴，許迪*

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟疾病進展的終末階段，射血分數保留的HF（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是HF的主要分型之一，2021年歐洲心臟病學會（ESC）——心力衰竭管理指南［1］將左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%的HF定義為HFpEF。HFpEF患者約占HF患者總人數的50%［2］，死亡率隨患者年齡的增長而逐漸升高，且HFpEF的患病率、死亡率均有超過射血分數降低的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）（LVEF＜40%）患者的趨勢［3］。“雙心醫學”是由我國著名心血管專家胡大一［4］提出的一種新型醫學模式，該模式強調心臟科醫生除關注患者的心臟疾病外，也要同時關注患者的心理健康。隨著現代醫學模式的發展，“雙心醫學”獲得了更多研究者的關注，因而發展快速。有研究者發現，HF患者的心理韌性水平普遍較低，容易受到負性情緒困擾，產生心理障礙，其中以抑郁最為常見［5-6］。抑郁是臨床上最常見的精神障礙類疾病，也是世界范圍內主要的致殘性疾病之一，其可嚴重影響患者的社會功能、降低患者生活質量。罹患抑郁的HF患者約占HF患者總體的20%～30%，在我國則升至約40.1%［7］。本文通過總結既往有關HFpEF合并抑郁的共病機制、研究現況等最新研究成果，期望能為臨床研究如何治療HFpEF合并抑郁提供更多參考。

1 本文文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺，檢索時間設定為建庫至2022年1月，中文檢索詞包括“射血分數保留的心力衰竭”“心力衰竭”“抑郁”“機制”“治療”；英文檢索詞包括“Heart failure”“Heart failure with preserved ejection fraction”“Depression”“Comorb idity”“Clinical treatment”。納入標準：（1）HFpEF合并抑郁的共病機制、研究現狀、藥物及非藥物治療相關研究進展；（2）以隨機對照試驗、隊列研究為主要研究類型，優先選擇高質量期刊文章。排除標準：與本文主題無關聯、質量差、無法獲得全文的文獻。根據納入與排除標準，最終納入相關文獻70篇。

2 HFpEF合并抑郁的可能共病機制

雖然目前關于HFpEF合并抑郁的研究日益深入，但兩者的共病機制尚不明確，可能涉及免疫炎性反應激活、微血管內皮功能障礙、血小板激活聚集、內分泌軸失調、自主神經功能紊亂等多個方面［8-9］。

HFpEF常合并多種疾病，如高血壓、心房顫動、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病、糖尿病、代謝綜合征等［10］。免疫炎性反應激活是最為研究者所認可的一種解釋共病機制的學說。研究表明HFpEF患者會處于慢性炎性狀態，長期炎性反應使機體內皮功能嚴重受損，引起微循環障礙［11］。促炎因子的釋放激活腦部炎性反應，影響腦部情緒調節區域的神經元活動、神經可塑性及神經遞質釋放，進而誘導抑郁發生［12］；外周促炎因子水平升高會激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，又可促進中樞神經遞質5-羥色胺（5-HT）及皮質醇等的釋放，從而加重炎性反應，形成惡性循環［13］。HFpEF合并抑郁共病機制見圖1。

圖1 HFpEF合并抑郁共病機制Figure 1 The comorbidity mechanism of HFpEF complicated with depression

研究亦提示抑郁的發生與免疫異常及血清炎性細胞因子水平升高密切相關［14］。除了引起全身血管內皮功能受損外［15］，細胞因子還可以通過興奮交感神經及HPA軸［16］，引起自主神經系統功能紊亂，并以直接或間接的方式激活5-HT系統，引起血小板異常激活和聚集［17］，最終導致心功能障礙［18］。

3 HFpEF合并抑郁的研究現狀

因目前尚無有關HFpEF合并抑郁患者的專業治療指南為醫護人員提供診療思路，所以臨床常以抗抑郁、抗HF等一般對癥處理為治療手段。然而傳統抗抑郁藥的不良反應較多［19-20］，新型抗抑郁藥雖然對患者心血管的刺激較少，但其治療心血管疾病的療效尚不明確。一項薈萃分析顯示，接受抗抑郁藥物治療可能會增加HFrEF患者的死亡風險［21］。多項隨機對照試驗表明，傳統的“金三角”抗HF藥物（血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑及β-受體阻滯劑）均未明顯減少HFpEF患者住院及心血管死亡的復合終點事件［22-25］。最新研究表明，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑［26-27］、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）［28-29］、他汀類藥物［30-31］不僅在治療HFpEF上取得了里程碑式的進展，同時還發現其具有抗抑郁的效果，這無疑為今后治療HFpEF合并抑郁患者提供了更多手段。基于HFpEF與抑郁之間的相互作用可以推測，改善抑郁及HFpEF癥狀有利于改善患者的臨床預后，提高患者的生活質量，降低患者的死亡率。

4 HFpEF合并抑郁的藥物治療

4.1 SGLT2抑制劑 SGLT2抑制劑是臨床近年來廣泛應用的新型口服降糖藥，常用藥物有達格列凈、恩格列凈等，因其獨特的心血管保護作用及確切的臨床療效［32-35］，2021 ESC急性和慢性HF診斷和治療指南［1］及2021美國心臟病學會（ACC）優化HF治療專家共識［36］將其納入“新四聯”抗HF的治療當中，以改善HFrEF患者的預后。近期有關SGLT2抑制劑治療HFpEF的療效初步獲得證實：EMPERIAL-Preserved研究顯示經過12周的治療后，與安慰劑組相比，恩格列凈組6 min步行距離和堪薩斯城心肌病調查問卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）評分均有所改善［37］；EMPEROR-Preserved研究作為首個大型隨機對照研究，證實了恩格列凈可有效降低HFpEF患者心血管死亡及HF入院風險，肯定了其在治療全心衰竭方面的療效［38］。美國Kosiborod研究團隊的一項臨床試驗證實達格列凈可明顯改善HFpEF患者的臨床癥狀、身體限制程度和運動功能［26］。未來DELIVER和DETERMINE-Preserved試驗將進一步評估達格列凈用于HFpEF患者的療效和安全性［39］。

MUHAMMAD 等［27］發現達格列凈除具有降糖、治療HFpEF的療效外，還具有抗抑郁的作用。通過對抑郁大鼠模型進行行為實驗以評價達格列凈對大鼠抑郁狀的治療效果，發現其抗抑郁機制有二：一是通過NOD樣受體蛋白3（NLRP3）/白細胞介素（IL）/腫瘤壞死因子-α（TNF-α）/微小RNA-501-3p/閉合小帶蛋白-1（ZO-1）軸抑制NLRP3激活，介導抗炎、促進血管和神經再生過程，從而抑制神經炎癥的發生及大腦屏障的破壞；二是可通過微小RNA-125a-5p/內皮素-1（ET-1）/內皮素B受體（ETBR）/腦源性神經營養因子（BDNF）/突觸蛋白-1（synapsin-1）信號通路介導神經可塑性調節，發揮抗抑郁作用。該試驗為HFpEF合并抑郁患者的治療帶來了新思路。

4.2 ARNI ARNI可通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）及腦啡肽酶的降解發揮逆轉心臟重塑的作用［40］，在治療HF方面療效明顯且安全性良好。ARNI在HFrEF患者中的療效明顯并已得到大量臨床研究證實［41-42］，而有關其治療HFpEF的研究較少。沙庫巴曲纈沙坦（SV）是ARNI的代表藥物，PARAGON-HF研究結果表明，經SV治療后，HFpEF患者因HF住院率/心血管死亡率降低了13%，且血清N-端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）及肌鈣蛋白水平均明顯降低［43］，提示SV能有效降低HFpEF患者心腔內負荷，保護心肌細胞。PARALLAX研究在上述研究的基礎上進一步擴大了研究對象范圍，且得出了相同結論［28］。基于以上研究，FDA于2021年2月正式批準HFpEF成為ARNI代表藥物SV的首個治療適應證。

CACCIATORE等［44］對37例等待心臟移植的晚期HFrEF患者進行了一項前瞻性研究，結果表明服用SV不僅可改善晚期HFrEF患者的心功能，還可明顯緩解抑郁癥狀。然而MALIK等［29］研究卻發現使用SV僅能緩解HFrEF患者的抑郁狀況，對HFpEF患者的抑郁改善效果不明顯。上述研究結果不一致的原因可能為：（1）抑郁相關的診斷標準和評估量表目前尚未統一，研究者在不同試驗中可能采用了不同的評估量表，如漢密爾頓抑郁量表（HDRS）、BECK抑郁自評問卷（BDI）、抑郁初診患者癥狀自評量表（SCL-90）、抑郁自評量表（SDS）等。（2）部分研究存在設計缺陷，未遵循隨機盲法原則，證據力度不高。（3）目前針對HFpEF合并抑郁患者使用SV的研究較少，樣本量小。因此未來仍需繼續探索ARNI在治療HFpEF合并抑郁中的療效。

4.3 他汀類藥物 他汀類藥物由于具有較好的降脂、抗炎、改善內皮功能等效果［45］，可有效降低患者的心腦血管疾病發病率及死亡率［46-47］，因此是臨床目前最為常用的治療心腦血管疾病的藥物之一。

瑞舒伐他汀是他汀類藥物中的一員，通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶發揮強效降脂、抗炎作用。有研究發現使用瑞舒伐他汀可有效逆轉HFpEF 大鼠的心臟重塑，明顯改善大鼠HF癥狀［48］。此外，一項納入17 985例HFpEF 患者的薈萃分析也表明，服用他汀類藥物可使患者死亡率降低近 40%［49］。他汀類藥物目前已被證實可通過降低心肌的炎性反應、調節神經系統代謝等機制，提高HFpEF患者生存率，改善預后［30，50］。另一項研究發現，阿托伐他汀可明顯緩解小鼠的抑郁樣行為，其原因可能是他汀類藥物不僅可有效降低脂多糖誘導的炎性因子（如TNF-α）等水平，還可通過降低海馬、前額葉皮質腦源性神經營養因子水平等方式以調節神經可塑性，從而發揮抗抑郁療效［31］。HAGHIGHI等［51］、REDLICH等［52］也證實他汀類藥物具有良好的抗抑郁效果。雖然上述研究表明他汀類藥物可以應用于HFpEF 患者的治療當中，但在HFpEF合并抑郁中的潛在機制仍不明確，尚需深入研究。

4.4 抗抑郁類藥物 目前臨床常用的口服抗抑郁藥主要有單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitor，MAOI）、三環類抗抑郁藥（tricyclic antidepressant，TCA）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptakeinhibitor，SSRI）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotoninnorepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）。由于第一代抗抑郁類藥物MAOI、TCA極易誘發膽堿能不良反應、癲癇、5-HT綜合征、直立性低血壓等不良反應，現已鮮少應用［53］。臨床目前治療抑郁患者多以SSRI為主，且SSRI在治療心血管疾病方面的應用也很廣泛，代表藥物有鹽酸舍曲林和艾司西酞普蘭。然而SSRI類藥物治療HF療效的相關研究未能得出統一結論。有研究發現艾司西酞普蘭能有效改善HFpEF合并抑郁患者的短期心功能及抑郁癥狀，且臨床療效優于舍曲林［53-55］。而另有研究表明，SSRI 類抗抑郁藥并不能降低HF合并抑郁患者的HF住院率及全因死亡率，也未能改善HF患者的抑郁癥狀［56-57］。上述研究得出的不同結果可能與其試驗對象選擇的不同有關，因此尚需大樣本、隨機對照試驗等研究進一步闡明抗抑郁藥物在治療HFpEF合并抑郁患者中的作用。

5 HFpEF合并抑郁的非藥物治療

5.1 運動療法及心理治療 運動療法及心理治療作為重要的非藥物治療方案，在治療HF合并抑郁患者方面越來越受到臨床醫生重視。2019年美國一項關于HF患者合并抑郁的薈萃分析納入 4 563例患者以比較不同治療方式對改善HF患者抑郁癥狀的效果，結果顯示運動療法及認知行為療法可明顯減輕該類患者的抑郁癥狀，且不受LVEF影響［58］。運動療法對HF患者的影響可能與神經-體液機制有關［59］。此外，運動鍛煉不僅可緩解緊張情緒帶來的壓力，還可通過調控大腦內單胺類神經遞質（特別是去甲腎上腺素、5-HT）及β-內啡肽的釋放來介導情感變化，改善HF患者的抑郁癥狀［60-61］。認知行為療法是一種心理治療方法，目前已有研究證明認知行為療法亦可取得與上述方法相同的治療效果［62-63］。此外正念療法［64-65］及放松療法［66］改善HF患者癥狀的療效也已得到證實。

5.2 中醫治療 研究發現，中醫療法可利用針刺內關穴調節血液一氧化氮水平［67］，并能通過調節神經內分泌系統、自主神經功能及機體炎性反應，發揮保護血管內皮細胞的作用，進而降低心肌缺血及抑郁的發生率［68-69］，另有研究認為針灸百會、膻中等穴位也可取得相同效果［70］。

6 總結與展望

HFpEF患者人數龐大，并且隨著人口老齡化的加劇，未來患病人數還將進一步增加。HFpEF還常合并多種慢性疾病，導致患者生活質量嚴重下降，因此往常被忽視的HFpEF再次得到臨床的廣泛關注。其中，抑郁與HFpEF關系密切，合并抑郁患者比單純HFpEF預后更差。目前HFpEF合并抑郁的治療方案仍以對癥治療為主，迄今尚無既可改善該類人群心功能，同時又能緩解抑郁癥狀的藥物。在藥物治療方面，雖有研究證實SGLT2抑制劑、ARNI及他汀類藥物兼具改善心功能及抗抑郁的療效，但機制探索仍處于初步階段，尚需進一步臨床驗證。相較于單獨使用治療心血管疾病藥物，聯合使用抗抑郁藥能否增強該類患者的治療效果尚不得知，且考慮到多藥聯合使用會導致患者治療依從性差等問題，該類患者的用藥個體化和藥物合理搭配仍是亟待解決的一大臨床難題。近年來，非藥物治療方面的研究也在不斷開展，諸如心理治療、運動療法、中醫針灸療法等，均有研究證明其在治療HF患者中發揮著積極輔助作用，但目前絕大部分臨床研究納入對象為HFrEF患者，因此未來還需要更多高質量研究來進一步探索非藥物治療在HFpEF患者中的作用，為該類患者提供科學、合理、全面的治療方案。

綜上所述，HFpEF與抑郁之間的共病機制較為復雜，其中“免疫炎癥”學說被廣泛認可。為提高HFpEF合并抑郁患者的診斷效能，課題組認為臨床中可結合簡單易得的炎癥相關指標（如IL-6 ）進行輔助診斷，以期提高診斷效能；課題組也建議HFpEF患者先采取抑郁自評，通過自評方式篩選出的高危人群再由臨床心理科醫生進行針對性的心理治療與干預。同時臨床也要加強多學科合作，提高HFpEF合并抑郁患者的診療水平，制定個性化治療方案，以提高醫療質量，這也將成為今后臨床研究的重點。SGLT2抑制劑、ARNI及他汀類藥物在心血管疾病治療中發揮著重要作用，也有望成為今后治療HFpEF合并抑郁的前景藥物，而非藥物治療方法也可改善HFpEF患者的臨床癥狀，并為治療此類患者提供多樣化的解決方案。

作者貢獻：劉先玲負責文章的構思與設計、撰寫論文；洪牮、王凱負責論文的修訂；錢麗君、馬文杰負責文獻收集；孫燕、李鐘鳴負責文獻整理；許迪負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。