支氣管哮喘急性發作期中醫組方用藥規律數據挖掘研究

田黎明，李翠，蔣雨薇，黃星，馬子風，吳顯偉，張少言，邱磊，鹿振輝

上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032

支氣管哮喘是常見的慢性氣道疾病，臨床表現以喘息、氣急為主，可伴有胸悶、咳嗽等癥狀，并伴隨氣道高反應性、氣流受限及氣道重塑。支氣管哮喘急性發作時癥狀會在短時間內迅速出現或急劇加重，并伴隨肺功能惡化，嚴重時危及生命，因此治療需立即緩解癥狀、解除支氣管痙攣、改善缺氧并恢復肺功能，此外還需預防再次發作。支氣管哮喘屬中醫學“哮證”“喘證”范疇，系外邪、情志、飲食、勞倦等因素引發伏痰，致痰阻氣道，肺失肅降，風盛攣急而致喘鳴突發，以邪實為主，亦有正虛表現，發病涉及肺、脾、腎等臟，臨床可分為冷哮證、熱哮證、風哮證及虛哮證。中醫藥在緩解支氣管哮喘發作癥狀、改善肺功能等方面具有獨特優勢，中西醫結合治療支氣管哮喘急性發作期亦有顯著效果。筆者借助數據挖掘方法對近30年臨床研究文獻（包括專利文獻）進行挖掘整理，探討支氣管哮喘急性發作期的中醫組方用藥規律，以期為中西醫結合防治支氣管哮喘提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺（萬方）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）及中國專利數據庫（https://www.cnipa.gov.cn/），檢索時間范圍為1991－2021年。使用高級檢索功能，檢索入口分別為篇名、摘要、主題詞及關鍵詞，檢索主題詞為“支氣管哮喘”“哮喘”“哮病”和“急性發作”“急性加重”及“中醫”“中藥”“中醫藥”“中草藥”“中西醫結合”組合檢索。以CNKI為例，檢索式為：(SU=中醫OR SU=中藥OR SU=中醫藥OR SU=中西醫結合)AND(SU=支氣管哮喘OR SU=哮喘OR SU=哮病)AND(SU=急性發作OR SU=急性加重)。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：①研究對象符合支氣管哮喘急性發作期診斷；②采用中藥復方（包含湯劑及中成藥，不含注射液）作為干預措施的臨床觀察或隨機對照研究；③記載方劑名稱、復方組成、劑量用法、主治病證等處方信息；④研究樣本量≥10。

排除標準：①文獻類型為科普論文、綜述/述評、病案報道、專家經驗、基礎實驗（動物實驗和細胞實驗）、學位論文、會議論文；②療效評估結果不清晰的文獻；③一稿多投文獻取1篇，其余排除；④未按明確辨證分型治療的文獻；⑤處方藥物組成不全的文獻。

1.3 數據篩選及數據庫建立

采用NoteExpress3.2軟件進行文獻管理，剔除重復文獻。按照納入和排除標準對文獻進行篩選，由2人獨立完成、互相核查并刪除訛誤信息。采用STATA17.0建立文獻數據庫，內容包括文獻篇名、作者信息、年代、方劑名稱、藥物組成、劑量等。

1.4 數據規范

參照2020年版《中華人民共和國藥典》（一部）對中藥名稱及性味歸經進行規范。如“仙靈脾”規范為“淫羊藿”、“水劍草”規范為“石菖蒲”；因炮制方法不同使功效發生顯著變化者分別錄入，如“瓜蔞子”和“炒瓜蔞子”。藥物功效參照《中藥學》進行分類。

1.5 數據分析

使用SPSS21.0軟件對藥物使用頻次、功效類別及性味歸經進行統計，并借助軟件中聚類分析法分析高頻藥物。使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法對支氣管哮喘急性發作期處方藥物進行挖掘，生成中藥關聯規則，結合支持度、置信度及關聯規則網絡圖展示核心藥物組合。其中，支持度（support）指事務集中出現A和B的概率，表示為support（A?B）=P（A∪B）；置信度（confidence）指包含A的事務集中同時包含B的概率，反映A出現的條件下B也出現的可能性，表示為confidence（?B）=P(B∣A)。當支持度和置信度均滿足最小閾值時，認為兩事物具有強關聯性，設置支持度≥20%、置信度≥60%，對使用頻次≥10的藥物進行關聯規則分析，得到核心藥對和藥組，并繪制關聯規則網絡圖。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

經檢索并剔除重復文獻后得到3342篇中藥復方治療支氣管哮喘急性發作期的文獻，根據納入和排除標準進行篩選，最終納入文獻270篇，涉及方劑353首。文獻篩選流程見圖1。

圖1 中醫治療支氣管哮喘急性發作期文獻篩選流程

2.2 用藥頻次

353首中藥復方涉及藥物共247味，使用頻次總計3992次。將藥物按頻次從高到低排序，其中頻次≥30的藥物有38味，共出現3011次，占總用藥頻次的75.42%，前5位藥物依次為麻黃（263次）、炙甘草（217次）、法半夏（207次）、苦杏仁（194次）、紫蘇子（154次），見表1。

表1 治療支氣管哮喘急性發作期353首中藥復方高頻藥物（頻次≥30）

2.3 功效類別

治療支氣管哮喘急性發作期的247味中藥按功效類別可分為20類，主要為清熱藥、化痰止咳平喘藥、補虛藥、解表藥等，見表2。

表2 治療支氣管哮喘急性發作期中藥復方247味中藥功效類別

2.4 性味歸經

將使用頻次≥10的68味中藥按性味歸經進行分類。藥性以溫、寒性較多；藥味以甘、苦、辛為主；歸經以肺經為首，其次為脾經、心經等。見表3～表5。

表3 治療支氣管哮喘急性發作期中藥復方頻次≥10藥物藥性分布

表4 治療支氣管哮喘急性發作期中藥復方頻次≥10藥物藥味分布

表5 治療支氣管哮喘急性發作期中藥復方頻次≥10藥物歸經分布

2.5 關聯規則分析

2.5.1 2味藥二項關聯

設置最小支持度20%和最小置信度60%，2味藥二項關聯規則分析結果顯示，中醫治療支氣管哮喘急性發作期常使用麻黃、苦杏仁、紫蘇子、五味子等藥物為核心藥對，見表6。

表6 治療支氣管哮喘急性發作期中藥復方2味藥關聯規則（支持度≥20%，置信度≥60%）

2.5.2 3味藥二項關聯

設置最小支持度20%和最小置信度60%，3味藥二項關聯規則分析結果顯示，中醫治療支氣管哮喘急性發作期的核心藥組有紫蘇子-苦杏仁-麻黃、法半夏-紫蘇子-苦杏仁等，見表7。

表7 治療支氣管哮喘急性發作期中藥復方3味藥關聯規則（支持度≥20%，置信度≥60%）

2.5.3 關聯規則網絡

對頻次≥30的藥物設置兩藥間“鏈接”（兩藥在同一中藥復方中出現的頻次）≥50，描繪關聯規則網絡圖，高頻藥物關聯規則網絡見圖2。可以看出，麻黃、紫蘇子、炙甘草之間，以及紫蘇子、法半夏、麻黃之間的連線較粗，反映出上述藥物關聯較為密切。

圖2 治療支氣管哮喘急性發作期中藥復方高頻藥物關聯規則網絡（鏈接≥50）

2.6 系統聚類分析

運用SPSS21.0軟件對頻次≥30的38味高頻藥物進行聚類分析，生成聚類集合并描繪聚類樹狀圖。經3名副主任醫師組成的評議小組綜合考慮分類數量、臨床合理性和可用性，對聚類結果綜合審查、分析后，決定剔除單味藥，保留符合臨床實踐特點的聚類，并根據藥物功效和臨床應用特征總結聚類處方的主要功效。結合聚類分析樹狀圖，認為在截距為20，聚為6類時可以更好地描述用藥特征。聚類分析樹狀圖見圖3，聚類結果見表8。

表8 治療支氣管哮喘急性發作期中藥復方高頻藥物聚類

圖3 治療支氣管哮喘急性發作期中藥復方高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

本研究用藥頻次分析結果顯示，出現頻次最高的前5味中藥為麻黃、炙甘草、法半夏、苦杏仁、紫蘇子。藥理研究表明，麻黃的主要成分麻黃堿、偽麻黃堿、揮發油等具有止咳、平喘、祛痰及免疫抑制的作用。炙甘草出現頻次較高可能與其調和諸藥功效相關，研究表明其具有鎮咳、祛痰、平喘、抗炎及免疫調節等作用。研究發現，半夏有止嘔、鎮咳平喘、祛痰、抗炎作用，半夏經甘草、石灰炮制而成法半夏后，既可減弱麻辣感，又可增強止咳、祛痰的功效。動物實驗表明，苦杏仁可以緩解哮喘小鼠、豚鼠的咳喘癥狀，具有止咳、平喘、抗炎、免疫調節的作用。藥理學及臨床研究均表明，紫蘇子具有止咳、平喘、祛痰、抗過敏及抗炎作用，可以緩解哮喘患者喘息、咳嗽、咯痰等癥狀。

支氣管哮喘急性發作期多以痰熱、濕熱、氣虛等證候要素并見，治療首當祛邪，以清熱化痰、止咳平喘為主，同時補虛扶正。使用頻次≥10的68味藥物藥性以溫性、寒性為主，藥味以甘、苦、辛居多，歸肺經為首。《素問·至真要大論篇》載“濕上甚而熱，治以苦溫，佐以甘辛”，《金匱要略》提到“病痰飲者，當以溫藥和之”，表明溫熱性的藥物可用于治療痰、飲等所致疾病。寒性藥物使用頻次僅次于溫性藥，結合藥物功效中清熱藥使用頻率最高，說明支氣管哮喘急性發作期中醫分型以熱哮證居多，與吳峰妹等研究結果一致。甘能緩急，又可補脾益肺，甘味藥能在緩解急咳峻喘的同時兼顧補虛，與藥物功效類別中清熱藥、化痰止咳平喘藥、補虛藥居多的特點共同體現了中醫學治哮“急則治其標，緩則治其本”之意。綜合上述對高頻藥物的性味歸經及功效的分析結果，可見中醫治療支氣管哮喘急性發作期的用藥與其病理因素、中醫證型相吻合，體現了辨證論治的基本原則。

關聯規則分析得到17個核心藥對和15個核心藥組，其中包括麻黃、苦杏仁、法半夏、紫蘇子等交互配伍。麻黃-苦杏仁作為咳喘病之經典藥對，源于麻杏石甘湯一方，麻黃味辛宣肺降氣平喘，苦杏仁味苦，降氣協麻黃平喘，兩藥辛開苦降，宣降結合，發揮利肺平喘功效。研究發現，兩藥抗炎、降低氣道高反應性及氣道上皮細胞損傷修復的機制與調節腫瘤壞死因子、PI3K-Akt、p53等信號通路相關。3味藥二項關聯規則分析結果顯示，在麻黃-苦杏仁關鍵藥對的基礎上出現了多個核心藥組。如麻黃-苦杏仁-紫蘇子，紫蘇子主降兼散，下氣定喘，彰顯了麻黃-苦杏仁藥對辛開苦降的特點，起到協同增效作用。此外，哮病夙根為痰，紫蘇子-苦杏仁-法半夏可降氣平喘兼燥濕化痰，伏痰散則氣機通暢，咳喘自除。細辛-射干-麻黃常配伍使用，宣開肺氣，瀉熱平喘，可見于支氣管哮喘急性發作期冷哮證之射干麻黃湯。麻黃-苦杏仁-黃芩側重于清熱宣肺平喘，麻黃-苦杏仁-款冬花長于止咳平喘、潤肺化痰，與法半夏-款冬花-麻黃、紫蘇子-黃芩-苦杏仁、苦杏仁-款冬花-法半夏等配伍組合皆在支氣管哮喘急性發作期熱哮證經典方定喘湯中有跡可循，因此以上配伍組合可作為核心藥對供臨床參考。麻黃-苦杏仁-地龍宣肺平喘、疏風通絡，麻黃、地龍兩藥可并見于支氣管哮喘急性發作期風哮證的臨床經驗方黃龍舒喘湯中。在核心藥組中，麻黃、五味子、法半夏、細辛四藥組合配伍也較為多見，該組合源自傷寒論哮證急性發作期寒哮證的核心處方小青龍湯，其中細辛開散肺氣，五味子斂肺護肺，一辛一酸，互補為用，辛開的同時斂護肺氣，為仲景治療咳喘病常用藥。核心兩藥、三藥組合可作為基礎藥組為支氣管哮喘急性發作期的臨床用藥提供參考，臨證還需根據不同中醫證型靈活運用。

系統聚類分析結果顯示有6類處方。C1類（麻黃、苦杏仁、紫蘇子、黃芩、桑白皮、石膏、白果、魚腥草、炙甘草）為麻杏石甘湯化裁，方中石膏、桑白皮、黃芩、魚腥草清肺熱瀉肺，配伍麻杏宣肺平喘，紫蘇子、白果化痰降逆，用于熱哮證，尤其是肺熱壅盛、喉中哮鳴如吼、痰黃而黏者。C2類（法半夏、五味子、款冬花、細辛、射干、紫菀、干姜、桂枝、白芍、生姜）是射干麻黃湯合桂枝湯化裁而來，細辛、法半夏、生姜配伍桂枝、白芍溫肺蠲飲，共奏溫肺散寒、化痰利氣之功，適用于寒哮證。C3類（地龍、僵蠶、蟬蛻）三藥分別針對哮喘3種證候要素熱、痰、風，配伍使用可發揮清熱解痙、祛風通絡、化痰平喘功效，多用于風哮證，其中地龍的出現最為高頻，對氣道炎癥、氣道重塑都有一定的改善，其中對氣道重塑的作用機制可能與調節MMPs/TIMP-1平衡有關。C4類（陳皮、茯苓、芥子、萊菔子）陳皮配茯苓可起到燥濕化痰、理氣和中之功效，是二陳湯中的經典藥對；芥子、萊菔子，取三子養親湯之意，理氣化痰止咳，諸藥合用，適用于哮喘痰壅氣滯證。C5類（葶藶子、瓜蔞、丹參、桃仁）清熱瀉肺、逐瘀排膿，多用于哮喘痰熱壅肺之熱哮證、急性肺部感染等實熱證。C6類（黃芪、白術）二藥補中溫陽、健脾益肺，意在祛邪的同時固護正氣，切中支氣管哮喘急性發作期以邪實為主，常伴隨肺虛、脾虛、腎虛的虛實錯雜現象。總結聚類分析結果，可將支氣管哮喘急性發作期的中醫治法概括為清熱宣肺、溫肺散寒、疏風宣肺、化痰降逆及補肺益氣，針對熱哮、寒哮、風哮及虛哮，區分虛實寒熱、辨證論治貫穿始終，同時注重支氣管哮喘急性發作期虛實夾雜，本虛標實的關鍵病機，突出了標本兼顧、祛邪扶正的治療特點。

本研究從用藥規律角度歸納、總結，不限中醫分型，對支氣管哮喘急性發作期的用藥經驗進行梳理、分析，挖掘潛在的核心藥物（包括性味歸經、功效、藥對、藥組）及處方，提煉出支氣管哮喘發作期中醫方藥的共性規律，可為深入開展哮病的現代化中醫精準辨證論治體系提供思路和參考。另外，本研究使用Apriori算法進行數據挖掘，分析結果的可信度及客觀性取決于納入文獻的數量和質量，今后可對中藥復方數據庫進行優化，提高數據的完整性和準確性。此外，Apriori算法在精準度、效率及性能等方面存在不足，導致挖掘出大量冗余規則。今后需優化算法，以適應中醫理法方藥的獨特性，挖掘出具有明確效應和臨床轉化作用的中藥復方。