脾臟首發ALK陽性大B細胞淋巴瘤1例

李子瑤，劉衛平

患者男性，51歲。體檢發現脾臟單發占位，無癥狀。查體：脾臟大，余無明顯異常。腹部增強CT示脾臟體積增大，實質強化欠均勻，內見一大小7.7 cm×6.2 cm稍低密度腫塊影，邊界較清，欠均勻輕度強化(圖1)。PET-CT示脾臟體積增大，其內稍低密度腫塊伴FDG攝取異常增高，提示惡性腫瘤可能性大，身體其他部位未見確切惡性病變征象。實驗室檢查僅發現乳酸脫氫酶(LDH)水平升高。HIV初篩陰性。

圖1 CT示脾臟內見稍低密度腫塊影，邊界較清

病理檢查眼觀：脾臟大小14.5 cm×10.5 cm×6 cm，重470 g。被膜下見一灰白色腫物，腫物大小7 cm×6.5 cm×5 cm(圖2)，切面灰白、灰黃色，魚肉樣，質軟。鏡檢：病變區內未見正常脾組織結構，為成片、灶性分布或竇性浸潤的腫瘤組織所取代，伴多灶壞死或退行性改變，見凋亡小體。瘤細胞形態較一致，呈漿母細胞樣，易見核分裂，可見異型多核瘤巨細胞(圖3A)。免疫表型：瘤細胞CD45、MUM1、CD138(圖3B)、CD30、CD45、EMA和ALK(圖3C)均陽性，B細胞抗原(CD20、CD79a、PAX-5)、T細胞抗原(CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、Granzyme B、TIA1)和組織細胞抗原(CD68、CD163)陰性，HHV8、CD38、Cyclin D1、BCL-2、MYC、S-100、HMB-45、desmin、SMA、Kappa和Lambda等均陰性。EBER1/2原位雜交檢測為陰性。Ki-67增殖指數為80%。FISH檢測ALK基因易位(圖3D)。腫瘤組織二代測序檢出CLTC-ALK基因融合。未見IgH、Igκ、TCRγ基因克隆性重排。

圖2 脾臟被膜下可見一灰白色腫物，呈魚肉樣

病理診斷：非霍奇金淋巴瘤，ALK+大B細胞淋巴瘤(large B-cell lymphoma, LBCL)，臨床ⅣA期。患者接受5周期克唑替尼+CHOP化療后，臨床及影像學評估為完全緩解。隨訪17個月，現病情穩定。

討論ALK+LBCL是一種罕見的高度侵襲性成熟B細胞淋巴瘤，該腫瘤于1997年由Delsol等[1]首次報道，在WHO(2008)造血和淋巴組織腫瘤分類中被列為一種獨立疾病[2]。ALK+LBCL占LBCL比例<1%，目前國內外文獻報道的ALK+LBCL有200余例[3-4]。

ALK+LBCL多發生于免疫功能正常人群，男女比為4 ∶1，中位發病年齡38歲(年齡范圍9～90歲)。好發于淋巴結，病變也可累及結外器官或組織，如鼻咽、胃腸道、皮膚和軟組織等[5-6]，其中文獻報道的脾臟受累者合計7例，未見脾臟首發病例。多數患者呈侵襲性臨床過程：患者發病時已為晚期(Ⅲ/Ⅳ期)，伴B癥狀(發熱、盜汗、體重減輕)、骨髓浸潤、LDH升高。本例為免疫功能正常的中年男性患者，體檢發現脾臟單發占位，實驗室檢查僅LDH水平升高，身體其他部位均未見累及。

組織病理學和分子遺傳學：受累組織結構部分或完全破壞。腫瘤細胞呈彌漫或竇性浸潤模式，也可呈巢或片狀生長。瘤細胞形態單一，多為免疫母細胞樣細胞或漿母細胞樣細胞。部分病例可見多核瘤巨細胞。腫瘤細胞表達漿細胞相關抗原，如CD38、CD138、MUM1和VS38c，不表達B或T細胞相關抗原，如CD20、CD79a、CD3和CD5；部分表達EMA和CD45，常表達IgA。HHV8為陰性。EBER1/2原位雜交檢測為陰性。瘤細胞強表達ALK蛋白，最常見的表達模式是胞質內顆粒狀陽性。腫瘤有特征性ALK基因重排，最常見的遺傳學改變是t(2; 17)(p23; q23)產生CLTC-ALK融合。ALK+LBCL也存在其他遺傳性改變，如：NPM-ALK、SQSTM1-ALK、SEC31A-ALK、RANBP2-ALK和IGL-ALK等。本例形態學、免疫表型和分子遺傳學改變均支持為ALK+LBCL。

鑒別診斷：(1)ALK+LBCL首先需與具有漿母細胞形態或分化特征的一組淋巴造血組織腫瘤相鑒別[7]，包括：漿母細胞性淋巴瘤(plasmablastic lymphoma, PBL)、原發滲出性淋巴瘤(primary effusion lymphoma, PEL)、漿母細胞性漿細胞瘤/漿細胞骨髓瘤(plasmablastic plasma cell myeloma/plasmacytoma)、HHV8+彌漫大B細胞淋巴瘤，非特指(human herpesvirus 8-positive diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified, HHV8+DLBCL, NOS)和HHV8+多中心Castleman病。PBL、PEL及HHV8+DLBCL, NOS常見于HIV感染或其他免疫功能缺陷的患者。需注意患者年齡和機體免疫功能狀態、病變部位，是否表達ALK蛋白或存在ALK重排。(2)ALK+LBCL還需與其他表達ALK蛋白的腫瘤相鑒別，包括：ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive, ALK+ALCL)、ALK陽性非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, ALK-positive, ALK+NSCLC)、炎性肌纖維母細胞腫瘤(inflammatory myofibroblastic tumor, IMT)和ALK陽性組織細胞增生性疾病/腫瘤。可結合病變部位、病理形態、免疫表型、ALK伙伴基因，以及臨床及影像學檢查進行綜合分析。如在ALK+ALCL中最常見的是NPM-ALK融合；在ALK陽性肺腺癌中最常見的是EML4-ALK融合；在IMT中最常見的是TPM3/4-ALK融合；在ALK陽性組織細胞增生癥中最常見的是KIF5B-ALK融合。(3)ALK+LBCL還要與其他非淋巴造血組織腫瘤鑒別，如黑色素瘤、低分化癌及小圓細胞惡性腫瘤等。結合臨床表現、組織病理學、免疫表型及分子遺傳學有助于疾病的診斷。

ALK+LBCL呈高度侵襲性臨床過程，大多數患者對CHOP標準治療或CHOP衍生治療方案效果不佳，復發率高，進展迅速，預后差。多數患者在確診2年內死亡，中位生存期為1.83年。在Ⅲ/Ⅳ期患者中，5年總生存期僅為8%。克唑替尼是一種ALK激酶抑制劑，對復發難治ALK+LBCL有一定的療效[8-9]。本例患者發病時即為ⅣA期，但臨床過程呈惰性，予5周期克唑替尼+CHOP方案治療，治療反應佳，目前為無瘤生存，繼續隨訪中。

本例為脾臟首發且身體其他部位均未見腫瘤累及的ALK+LBCL，國內外文獻尚未見報道。ALK+LBCL是一種罕見的侵襲性淋巴瘤。多見于免疫功能正常中年人。常好發于淋巴結。瘤細胞常呈免疫母細胞樣或漿母細胞樣，呈彌漫性或竇性浸潤模式。腫瘤細胞不表達B或T細胞相關抗原，表達CD38、CD138、MUM1、BOB1及OCT2等。診斷時應注意與其他疾病相鑒別。特征性ALK蛋白表達及CLTC-ALK融合是其重要的診斷依據。患者常采用CHOP+ALK激酶抑制劑進行治療，多數患者預后不佳。