肝門靜脈竇性血管病合并非門靜脈高壓性腹水的臨床病理特點及治療初探

張玉姣， 王秀紅， 鄭 英,2， 馬安林

1 中日友好醫院 a.感染疾病科， b.病理科， 北京 100029；2 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院 消化內科， 蘭州 730050

肝門靜脈竇性血管病(porto-sinusoidal vascular disease，PSVD)是新近從病理組織學角度提出的在無肝硬化情況下，伴或不伴有門靜脈高壓癥的典型組織學改變的描述性診斷，特征性為：閉塞性門靜脈病變、結節性再生性增生和不全間隔性肝硬化/纖維化[1]。PSVD拓寬了特發性非肝硬化性門靜脈高壓癥(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH)的范疇，涵蓋了INCPH的門靜脈高壓癥前階段以及與其他肝病并發的INCPH。PSVD是一種血管病變，可合并出現于病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝等其他肝病，但不包括結節病、先天性肝纖維化、肝血吸蟲病、Budd-Chiari綜合征或肝靜脈流出道障礙、心力衰竭等疾病[2]。有研究[3]表明在具有門靜脈高壓癥臨床特征的PSVD患者中，11.2%的患者在3年后進入肝臟失代償期，故如何做好患者的早期診治有著重要的意義。

門靜脈高壓癥的體征包括靜脈曲張、門體側支形成以及脾大和血小板減少、腹水。既往觀點是：不伴門靜脈高壓癥的肝硬化患者不會出現腹水；但在臨床中發現無肝硬化、無門靜脈高壓的患者也會出現腹水，具體原因尚未明確[4]。本文通過對2例出現腹水但未伴門靜脈高壓的PSVD患者臨床及病理組織學特點進行分析，豐富該疾病早期可能出現的臨床表現，并對其治療進行初步探討。

1 病例資料

病例1：患者男性，49歲，2021年6月23日因“發現腹水7個月”就診?；颊?020年11月因“胃癌”在四川省人民醫院行胃癌根治術(根治性遠端胃大部切除術+D2淋巴結清掃+畢Ⅰ吻合)+大網膜切除，術后出現腹水并逐漸增多，反復腹水，因未見感染、腫瘤、結核等，給予白蛋白、螺內酯+呋塞米+托伐普坦利尿、反復腹腔置管引流等綜合治療，效果欠佳，住院期間出現雙下肢肌間血栓形成。既往有慢性乙型肝炎1年，已行恩替卡韋抗病毒治療7個月，復測HBV DNA<10 IU/mL。查體：血壓 70～90/40～60 mmHg，移動性濁音陽性。腹水檢查結果見表1。生化檢測提示肝、膽系酶均正常，白蛋白33.1 g/L，D-二聚體升高，最高達11.74 mg/L(<0.5 mg/L)。肝臟血管超聲提示門靜脈、肝靜脈、肝動脈未見異常，腹部超聲提示脾大小正常，心臟彩超未見異常。電子胃鏡檢查提示反流性食管炎，殘胃炎，未見食管胃底靜脈曲張。門靜脈CT血管造影：腹水，門靜脈內徑1.0 cm，未見食管胃底靜脈曲張。肝穿刺病理示(圖1a～c)：10個中小匯管區，匯管區輕度擴大，8個匯管區內缺乏相應口徑門靜脈，在周圍帶小葉內見少數擴張的門靜脈小支，未見纖維化表現。病理特點符合PSVD，在原有治療的基礎上加用辛伐他汀10 mg，1次/d改善血管內皮功能，那屈肝素鈣0.4 mL，1次/12 h序貫利伐沙班15 mg，2次/d抗凝。隨診4個月，患者腹水逐漸減少至完全消失，復查血清白蛋白45 g/L，D-二聚體正常范圍內，繼續隨診中。

病例2：患者男性，51歲，2019年12月31日因“肝移植術后腹水2個月”就診?；颊?019年10月在北京清華長庚醫院因“乙型肝炎肝硬化、肝癌”行肝移植術，術后出現腹水，給予肝靜脈球囊擴張術、補充白蛋白、螺內酯+呋塞米+托伐普坦利尿、抗排異、抗感染等綜合治療，腹水消退不明顯，持續帶腹腔引流管。既往有糖尿病病史4年，血糖控制欠佳；慢性乙型肝炎20年。查體：腹部可見“Y”形陳舊性手術瘢痕，左下腹部可見腹腔引流管1根，移動性濁音陽性。入院后腹水檢查結果見表1。生化檢測提示肝、膽系酶均正常，白蛋白30.7 g/L，D-二聚體1.29 mg/L(<0.5 mg/L)。胃鏡未見食管胃底靜脈曲張。腹部增強CT示：腹水，脾大，未見食管胃底靜脈曲張。肝穿刺病理示(圖1d～f)：20個匯管區，17個匯管區內相應口徑門靜脈消失，代之以多個薄壁小血管；未見纖維化表現。病理特點符合PSVD，在原治療基礎上加用瑞舒伐他汀10 mg，1次/d改善血管內皮功能，利伐沙班片15 mg，1次/d抗凝。隨診8個月，患者腹水消退并拔除腹腔引流管，生活質量明顯改善。

注：a～c為病例1，匯管區未見纖維化，可見門靜脈，但其口徑減小；d～f為病例2，匯管區未見纖維化，相應口徑門靜脈消失，代之以多個薄壁小血管。a、d，HE染色，顯示匯管區門靜脈，×200；b、e，網織+Masson染色，顯示匯管區纖維化程度，×200；c、f，CD34免疫組織化學染色，顯示血管，×200。圖1 患者的肝臟病理特點(細針穿刺活檢)Figure 1 Liver pathological features of patients (fine needle biopsy)

3 討論

通常認為腹水是肝硬化失代償期的表現之一，PSVD的門靜脈高壓不易出現腹水，當出現腹水時，通常為一過性，可能由胃腸道出血、感染及低蛋白血癥等并發癥引起[2]。本文中2例PSVD患者均無食管胃底靜脈曲張等門靜脈高壓的表現，腹水SAAG<10 g/L，不符合門靜脈高壓性腹水。雖然病例1合并有慢性乙型肝炎，但是患者轉氨酶正常，肝臟病理并沒有肝臟炎癥和纖維化的表現，故患者的腹水不是由乙型肝炎肝硬化引起?；颊呓o予補充白蛋白、利尿、抗感染、抗炎等治療，腹水均不消退；二者共同點為D-二聚體明顯升高，在加用他汀類藥物及抗凝治療后，腹水均消退。目前對該現象的潛在機制尚不明確。

最近的研究[5]通過共表達基因網絡分析提示PSVD患者有一個獨特的基因圖譜，主要涉及與凝血-抗凝相關的Serpin家族(SERPINC1)、纖維蛋白原基因(FGB、FGA)、脂質代謝相關的載脂蛋白基因(APOA、APOB、APOC)和氧化磷酸化相關的ATP合成酶基因(ATP5G1、ATP5B)。健康的血管內皮細胞通過表達多糖-蛋白質復合物結合抗凝血酶來維持抗凝狀態，各種原因造成內皮細胞受損，可使這種抗凝狀態轉變為促凝狀態。手術創傷、感染、腸道菌群失調等可引起全身高凝狀態[6]。本文2例PSVD患者均在手術創傷后出現高凝狀態， D-二聚體升高合并頑固性腹水，這可能是非門靜脈高壓PSVD患者出現腹水的原因。

血管內皮穩態的失衡和脂質氧化磷酸化通路的異常調控是PSVD的驅動因素，因而二者可能也是PSVD治療的潛在靶點[5]。有研究[7]報道肝硬化患者皮下注射依諾肝素4000 U，可預防門靜脈血栓的形成，并延緩失代償的發生。抗凝治療可能降低肝內血管阻力及肝竇壓力從而改善肝內微循環，減少細菌移位，降低細菌感染的風險。一項對接受抗凝治療的肝硬化患者整體消化道出血風險的回顧性研究[8]表明，抗凝不是出血或死亡的獨立危險因素。最近的研究[9]也證實抗凝藥物在肝硬化門靜脈高壓患者中是安全有效的。動物實驗[10-11]表明，他汀類藥物可以保護缺血-再灌注損傷的肝竇內皮細胞，且在慢性肝病患者中總體耐受性良好。在動物模型中，他汀類藥物可以抑制肝臟RAS同源基因家族成員A/Rho激酶信號轉導并激活內皮一氧化氮合酶途徑，改善內皮功能，降低肝內阻力，減輕內毒素引起的內臟血管擴張和肝臟炎癥[12]。Han等[13]和Kumar等[14]的研究證明，他汀類藥物可以降低門靜脈壓力，改善肝功能，延緩肝硬化并發癥并降低病死率。不少學者建議他汀類藥物可作為肝硬化患者的基礎用藥[15]。本文2例患者給予抗凝藥物(那曲肝素鈣、利伐沙班)及血管內皮保護劑他汀類藥物(辛伐他汀、瑞舒伐他汀)后腹水均好轉，佐證了抗凝和他汀類藥物可能對PSVD患者有效。

表1 患者的腹水特點Table 1 Characteristics of ascites

無門靜脈高壓的PSVD的自然病史尚不清楚[2]。在隨訪期間，有一定比例的PSVD患者可進展出現門靜脈高壓，預后主要由年齡和潛在疾病所決定[16]。因此，治療這些患者的第一步是及早發現和治療已知的與PSVD有關的疾病。本文報道的2個病例提示，手術創傷引起的高凝狀態可在PSVD基礎上誘發腹水，豐富了該疾病的臨床表現，同時肝組織學檢查對該疾病的診斷至關重要。本文2例患者加用抗凝藥物及他汀類藥物后腹水均有所好轉，提示該治療方案對無門靜脈高壓的PSVD而伴腹水的患者有效，為早期預防并阻止疾病進展提供了新的策略及方向。

倫理學聲明：本報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張玉姣、鄭英參與了研究數據的獲取分析解釋過程并起草文章；王秀紅、馬安林參與修改文章關鍵內容。

志謝：感謝王泰齡教授對本文的悉心指導。