中藥活性成分治療糖尿病及其并發癥的研究進展＊

尚 杰，劉 淼，梁 洋，滕春波

（東北林業大學生命科學學院 哈爾濱 150040）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一類以高血糖為主要特征的慢性代謝病，其可分為兩種：1型糖尿病和2 型糖尿病。1 型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus，T1DM）是由于胰島β 細胞受到破壞，胰島素（insulin，INS）分泌絕對不足而引起的糖尿病，同時，肥胖可能會增加T1DM 的發生風險；2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是由于胰島β 細胞功能失調造成胰島素分泌的相對不足或胰島素靶器官發生胰島素抵抗（insulin resistance，IR）而引起的糖尿病，其會導致持續的高水平血糖，對病人的心臟、腎臟和神經器官組織產生普遍性損傷，進而引起多種并發癥[1]。據研究統計，全球糖尿病患者人數正不斷增加，預計到2040年，在20至79歲的人中將會有超過6億人患糖尿病[2]。目前，糖尿病還以胰島素注射及口服降糖藥等方式治療為主，這些方法不能阻止病程的進展，還會出現低血糖等常見副作用，如果不能長期有效地控制血糖，將會引起各種并發癥，因此急需研發有效治療糖尿病的藥物。

我國蘊藏豐富的藥用植物資源和具有悠久的中藥研究歷史，有研究表明中藥中起主要生物學功能的成分如多糖類、多酚類、生物堿類、和皂苷類等物質可作為有效的降糖活性成分用于治療及改善糖尿病及其并發癥[3]，這些中藥活性成分主要依靠調節糖脂代謝、氧化應激損傷、改善炎癥、緩解胰島素抵抗等多種途徑來發揮作用[4]（表1），本文對利用中藥中的有效活性物質治療糖尿病及其并發癥的研究成果進行總結，為利用和開發中藥活性成分防治糖尿病提供新的研究思路。

表1 中藥成分治療糖尿病及其并發癥主要功能作用

1 植物多糖類

植物多糖是由同一或不同種類單糖通過α或β糖苷鍵相連所組成的多糖。近年研究發現，植物多糖類物質含有調節免疫、降血糖、抗腫瘤等多種藥用功效。多糖和其他生物大分子相似，都具有一定的三維空間結構。多糖類物質的生物學活性與其結構特征密切相連。已經發現，植物多糖在降血糖活性方面有獨特的功效，如小麥多糖、山藥多糖、桑葉多糖、黃芪多糖、枸杞多糖、南瓜多糖、杜仲多糖、柿葉多糖、百合多糖、桃膠多糖、地黃多糖等[5]。其中黃芪多糖、山藥多糖、枸杞多糖等是近年發現有效改善胰島素抵抗的中藥活性物質。

1.1 黃芪多糖

黃芪多糖（astragalus polysaccharide，APS）是從傳統中藥材黃芪中提取出的水溶性雜多糖，可調節免疫，同時具有抗炎[6]、減輕胰島素抵抗[7]及降低血糖[8]的生物效應，在我國具有悠久的藥用歷史。

黃芪多糖治療糖尿病及并發癥的作用主要體現在調整血糖和緩解體內炎癥兩大方面。在調整血糖方面，胰島素抵抗會引起葡萄糖的吸收和利用減少，而黃芪多糖可調節內質網信號通路中蛋白的表達來抑制2 型糖尿病的胰島素抵抗現象[7]。黃芪多糖還能通過啟動腺苷酸活化蛋白激酶（adenylate-activated protein kinase，AMPK）增加葡萄糖攝取來改善胰島素敏感性[8]。陳思羽等研究證明黃芪多糖可以通過抑制α-淀粉酶活性，從而降低2 型糖尿病大鼠在進食后的血糖[9]。在緩解體內炎癥方面，由于高血糖環境會導致機體內免疫功能下調，更易感染。通過體外細胞免疫活性實驗和體內動物模型實驗，對黃芪多糖進行非特異性和特異性免疫活性驗證，其具有較強的免疫抑制功能[10]。黃芪多糖能通過調節T、B 淋巴細胞的增殖，來增強機體的免疫功能[11]。陳蔚等人研究證明，黃芪多糖可以改善糖尿病模型鼠體內免疫失衡的現象，并且能夠下調白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）和干擾素-γ（interferon-γ，INF-γ）的mRNA 水平，并能減少胰島周圍浸潤的炎癥細胞[12]，從而預防1 型糖尿病的發生。除此之外，黃芪多糖緩解糖尿病腎病可能通過影響轉化生長因子β（transforming growth factor- β1，TGF-β）/Smad 信號通路[13]。

1.2 山藥多糖

山藥多糖（Chinese yam polysaccharides，CYP）是從山藥塊莖中提取出的有效活性成分。已有研究證明，其藥理作用包括降糖、降脂、抗腫瘤、抗氧化、增強免疫等[14]，還具有調節腸道菌群等作用[15]。

張忠泉等人發現，山藥多糖可顯著降低糖尿病模型鼠的血糖水平，改善大鼠體內的葡萄糖耐量，C肽含量也有所提高[16]。體內過多的自由基會使得細胞膜遭到破壞引起正常細胞和組織的受損，進而造成炎癥，腫瘤，衰老，血液病等，山藥多糖能夠顯著的清除羥自由基、超氧陰離子，還具有一定程度的還原能力。水解酶在機體攝取利用葡萄糖過程中起到關鍵作用，而山藥多糖可以抑制α-糖苷酶、α-淀粉酶等酶活性，具有顯著的抗氧化活性和降血糖活性[17]。目前有研究制備了納米山藥多糖，能夠使糖尿病模型鼠血糖水平顯著降低，糖耐量和C 肽含量均有所提高。并且能夠改善糖尿病大鼠多飲多食癥狀，顯著降低肥胖大鼠血清中低密度脂蛋白-膽固醇（Low Density Lipoprotein-Cholesterol，LDL-C），甘油三酯（Triglyceride，TG）和總膽固醇（Total Cholesterol，TC）的含量[18]。山藥多糖對糖尿病小鼠的腎功能具有一定保護作用，可能與其抑制高糖啟動的AR/P38MAPK/CREB 信號通路有關[19]。除此之外，孔晨先等人利用薈萃分析（Meta 分析）證明山藥多糖可以在一定范圍內增強動物體內的免疫[20]。

1.3 枸杞多糖

枸杞多糖（Lycium barbarum polysaccharides，LBP）是從傳統中藥材枸杞中提取、純化出的藥用成分，枸杞多糖具有緩解氧化應激和炎癥，提高胰島素敏感性，降低血糖，促胰島素分泌等作用，并有臨床研究證明服用LBP 后顯著降低了2 型糖尿病患者餐后血糖水平[21]。

有研究發現，枸杞多糖可以調節免疫系統發揮作用，對主要的免疫細胞產生影響，從而達到對機體免疫功能調節的目的[22]，這對改善糖尿病引起的炎癥反應有較大功效。枸杞多糖增強機體免疫力是通過調節體液免疫或細胞免疫而達到效果，并且對小鼠血液中的白細胞等也有正向促進作用[23]。盧海霞等人發現，枸杞多糖能增加2型糖尿病大鼠外周血、腎臟和脾臟中骨髓來源的抑制性細胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）的比例，表明枸杞多糖能夠促進MDSCs 大量增殖，減少其向成熟髓系細胞分化，進而影響體內的免疫系統。并且枸杞多糖可誘導MDSCs 在外周血、腎臟和脾臟中的募集，并減少促炎因子白細胞介素-17A（interleukin-17A，IL-17A）、TNF-α 和IL-6 的生成，發揮其抗炎作用[24]。此外，枸杞多糖能夠通過TLR4/Myd88 信號通路緩解炎癥，從而減輕糖尿病大鼠腎功能損傷[25]，推遲2 型糖尿病及其并發癥的進展。

以上研究表明，多糖類物質改善糖尿病主要通過調節免疫系統，減輕體內的炎癥，保護胰島或促進已受損的胰島β細胞增殖，從而產生更多的胰島素，抑制α-糖苷酶和淀粉酶活性等，促使機體內血糖水平的下降以及葡萄糖耐量的改善。

2 多酚類

植物多酚（plant polyphenol）是具有多元酚特性類物質，在植物體內含量較高，日常生活中主要從水果、蔬菜和茶葉等食物里攝取植物多酚。近年來植物多酚類成為廣泛研究對象，植物多酚具有調節免疫、降低血糖、抗腫瘤等功效，如肉桂多酚、槲皮素、石榴花多酚、茶多酚、沙棘葉多酚、葡萄籽多酚、燕麥多酚等。目前針對糖尿病及并發癥治療的植物多酚類主要有槲皮素、茶多酚等，其結構及作用機制如圖1。

圖1 植物多酚類結構及作用機制

2.1 槲皮素

槲皮素（Quercetin）在植物中較為普遍存在，傳統中藥材如柴胡、桑葉等中槲皮素含量較高。已有研究表明，槲皮素具有多種生物活性，如能對抗體內自由基，防止機體脂質發生過氧化反應等，在抗菌、抗炎和預防糖尿病并發癥等方面也具有一定的功效[26]。

多酚類減輕糖尿病的作用主要通過調控糖代謝和脂代謝。在調控糖代謝方面，一方面槲皮素可以改善胰島素敏感性逆轉葡萄糖耐受不良現象，并通過減輕炎癥增加脂肪細胞對葡萄糖攝取[27]。另一方面，槲皮素能通過影響骨骼肌細胞線粒體RNA（mitochondrial tRNA，mtRNA）編碼基因，提高了其線粒體數量和功能，從而提高肌肉糖消耗[28]。在調控脂代謝方面，槲皮素與從轉錄水平調節脂肪發生基因有關，包括上調過氧化物酶體增殖物啟動受體α（peroxisome proliferator-activated receptorα，PPARα）等的表達，下調過氧化物酶體增殖物啟動受體γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase synthetase，FASN）等水平，從而起到降脂作用，降低了模型鼠的體重、肝臟重量和白色脂肪組織重量[29]。

2.2 茶多酚

茶多酚（Tea Polyphenols，TP）是從茶葉中提取出的多酚類物質，兒茶素是綠茶中的主要多酚化合物，其中表沒食子兒茶素沒食子酸酯（Epigallocatechin 3-gallate，EGCG）是綠茶中研究最多的兒茶素。大量研究表明，茶多酚對多種疾病具有有益作用，包括癌癥、糖尿病和心血管疾病等[30]。

已有研究證明，茶多酚能有效防治2型糖尿病，可以降低α-糖苷酶、α-淀粉酶等酶活性，導致淀粉吸收和消化減少[31]。臨床研究證明，茶多酚能夠減少糖尿病腎病中的蛋白尿[32]。此外，茶多酚具有減輕炎癥、改善胰島素抵抗、緩解氧化應激等作用[33]。茶多酚通過降低糖尿病模型鼠體內的ROS 水平，從而達到降低血糖和改善葡萄糖耐量功效[34]。茶多酚通過降低巨噬細胞的含量來減輕炎癥，從而改善脂肪組織中的胰島素信號傳導[35]。在調節脂代謝方面，茶多酚可以通過調節活性氧（reactive oxidative species，ROS）途徑啟動AMPK 信號通路來抑制乙酰輔酶A 羧化酶（acetylcoenzyme A，CoA）的活性，減少肝臟脂肪積累[36]。另外，茶多酚通過增加小鼠脾臟和淋巴結中調節性T 細胞（Regulatory T cells，Treg）數量，并抑制T細胞的免疫反應，減輕機體內的炎癥[37]。

上述研究表明，多酚類物質改善糖尿病主要通過其還原性對抗機體內氧化損傷，緩解炎癥，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗問題。同時也通過調節脂代謝相關通路的酶活性及表達水平，起到平衡脂代謝過程，減少體內脂肪的累積。

3 生物堿類

生物堿類成分類型多樣，是在植物中普遍存在的含氮堿性有機物，具有抗腫瘤、降糖等數種生理作用[38]。目前，從中藥材中提取的生物堿類中能夠改善糖尿病及其并發癥的主要包括小檗堿、葫蘆巴堿、川芎嗪、山莨若堿、甜菜堿、苦參堿、秋水仙堿等。生物堿改善糖尿病的作用機制多樣，包括調節體內氧化應激、減輕胰島素抵抗、改善炎癥、以及調控相關信號通路等，其中作用效果較好的有小檗堿、葫蘆巴堿等，其結構及作用機制如圖2。

圖2 生物堿類結構及作用機制

3.1 小檗堿

小檗堿（Berberine，BBR）又稱黃連素，是一種在植物中含量豐富的異喹啉類生物堿，可從小檗屬植物或黃連根莖中提取得到。

小檗堿對糖尿病的改善主要依靠其抗氧化能力和抗炎能力。已有研究表明小檗堿可顯著降低糖尿病模型鼠體內自由基氧化產生丙二醛（Malondialdehyde，MDA）的含量，并且醛糖還原酶（aldose reductase，AR）活性及腎臟中AR mRNA 和蛋白表達也明顯降低，提高谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）和超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）等抗氧化酶的水平，減輕氧化應激產生的損傷[39]。另外，有研究發現小檗堿能夠減輕2 型糖尿病鼠的肝臟、大腦和腎臟中的空腹血糖和MDA 水平，并提高了SOD 和過氧化氫酶（catalase，CAT）的酶活性[40]。在糖尿病腎病方面也發揮了重要作用，口服小檗堿改善了糖尿病模型鼠的腎體比[41]。此外，小檗堿改善胰島素抵抗問題可能與減輕體內炎癥反應有關[42]。小檗堿能夠減輕高脂飲食（High-Fat Diet，HFD）造模鼠的肥胖和胰島素抵抗現象，這種作用依靠腸道微生物群的結構調節，減輕炎癥和提高腸道中的短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）水平[43]。小檗堿能提高AMPK 活性，減少脂肪細胞的脂質積累，減輕模型鼠的體重[44]。

3.2 葫蘆巴堿

葫蘆巴堿（Trigonelline，TG）是主要從葫蘆巴的種子中提取出的生物堿，是天然抗氧化劑，對正常動物和糖尿病模型動物都具有降血糖活性。

葫蘆巴堿緩解胰島素抵抗，調節糖脂代謝及改善2 型糖尿病引起的神經病變等。有研究證明，葫蘆巴堿能改善HepG2 細胞的胰島素抵抗現象，增加其對葡萄糖的消耗[45]。周玖瑤等研究表明，葫蘆巴堿可以減輕糖尿病引起的神經變性等，這通過調節β 細胞再生與胰島素分泌相關，并且能夠調節糖代謝途徑中相關酶的活性，降低體內ROS 水平[46]。葫蘆巴堿通過在脂肪生成過程中下調PPAR-γ的mRNA 表達來影響其介導的通路，從而抑制脂肪細胞分化和脂質積累[47]。由于2型糖尿病機體內長期處于高血糖水平會引起大腦的神經元損傷，造成認知功能障礙，葫蘆巴堿能夠通過上調海馬區的neuritin 表達來治療2 型糖尿病的認知功能障礙，通過JAK2/STAT3 信號通路抑制星形膠質細胞的反應性膠質增生阻礙海馬神經細胞突觸可塑性在2型糖尿病認知功能障礙中發揮作用[48]。

生物堿類物質改善糖尿病主要依靠其抗氧化能力，緩解糖尿病機體內的氧化應激損傷，通過影響脂肪產生、消耗和積累過程中不同的酶活性及調節因子水平，來減少脂質的積累，并對其他并發癥也有所緩解。

4 皂苷類

根據配基不同皂苷可分為兩大類：三萜皂苷和甾族皂苷。我國許多傳統的中藥植物可提取出大量皂苷類化合物如：人參皂苷、黃芪皂苷、絞股藍皂苷、薯蕷皂苷、三七皂苷、柴胡皂苷、茶籽皂苷、麥冬皂苷、苦瓜總苷、雷公藤多苷、玉米須總皂苷等，是利用天然活性成分來開發新藥的首要參考。其中，目前研究發現對糖尿病及并發癥具治療作用的萜類物質有人參皂苷、黃芪皂苷、絞股藍皂苷等，其結構及作用機制如圖3。

圖3 皂苷類結構及作用機制

4.1 人參皂苷

人參為我國傳統的名貴中藥材，中醫認為具有大補元氣的作用，現代研究證明其具保護神經系統、抗糖尿病、保護肝臟等作用[49]。目前研究認為人參的藥理作用主要依靠人參皂苷類（Ginsenoside）成分，如人參 皂 苷Rg1、Rg3、Rb1、Re、CK 等，其 中 人 參 皂 苷Rb1[50]、Rg3、CK[51]等對于治療2型糖尿病均有效果。

人參皂苷Rg1通過影響糖脂代謝過程以及改善胰島功能來改善糖尿病。Rg1不僅能減少活性氧和下調絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的磷酸化水平來增加葡萄糖的攝取，還能通過增加蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）磷酸化和減少糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）表達來減少葡萄糖的產生，以上兩個方面共同作用減輕了胰島素抵抗現象[52]。Rg1 通過 減 少 磷 酸 烯 醇 式 丙 酮 酸 羧 激 酶（phosphoenolpyruvate carboxy kinase，PEPCK）和葡萄糖6-磷酸酶（glucose 6-phosphatase，G6Pase）的轉錄來減少肝臟葡萄糖的產生[53]。徐杰等人證明，人參皂苷Rg3 能緩解糖尿病，可能通過提高機體內胰島素敏感性及提高胰島細胞的胰島素分泌量發揮功能[54]。Rg3 還可以增加葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporters，GLUT4）mRNA 水平表達來加速葡萄糖的吸收和利用[55]。而人參皂苷CK 可通過啟動AMPK 通路改善HFD 喂養的模型鼠的葡萄糖耐量和脂肪肝變性，其具有雙重調節作用，包括減少脂肪酸合成和增加脂肪酸氧化[51]。

4.2 黃芪皂苷

黃芪皂苷（Astragalosides）是中藥材黃芪里起重要藥用作用的生物活性成分，在蒙古黃芪和膜莢黃芪中已經發現有54 種皂苷類成分，如：黃芪皂苷I（Astragaloside I）、黃芪皂苷Ⅱ（AstragalosideⅡ）、黃芪皂苷III（Astragaloside III）、黃芪甲苷（Astragaloside IV）等。黃芪皂苷類具有保護腎臟、緩解心血管疾病、調節免疫、抗腫瘤等藥理作用，目前研究較多的是黃芪甲苷[56]。

懷孕期間出現的葡萄糖耐受不良稱為妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)。黃芪甲苷治療降低了妊娠糖尿病小鼠模型中的葡萄糖、胰島素和血脂水平，并且能夠緩解其體內的氧化應激和炎癥[57]。在緩解并發癥方面，黃芪甲苷也有顯著作用。黃芪甲苷能夠減輕2 型糖尿病大鼠的糖尿病肝損傷，其機制可能與促進AMPK/mTOR 介導的自噬有關，并降低血清TNF-α、IL-6 水平，從而進一步改善機體內的胰島素抵抗、血脂異常、氧化應激和炎癥等[58]。黃芪甲苷對2 型糖尿病所致心肌損傷具有保護作用，可通過改善能量代謝減輕2型糖尿病心肌損傷[59]。

4.3 絞股藍皂苷

絞股藍皂苷（Five leaf Gynostemma Herb Saponin，FGHS）是從傳統中藥材絞股藍干燥后提取所得，可治療糖尿病以及其多種并發癥，如糖尿病腎病，糖尿病引起的心臟病變等[60]。

絞股藍皂苷可通過減輕體內胰島素抵抗來改善糖尿病，研究證明絞股藍總皂苷可降低已經產生胰島素抵抗的模型鼠的胰島素抵抗指數[61]。絞股藍皂苷主要通過保護腎小球足細胞、減輕體內的氧化應激等來緩解糖尿病腎病[62]。絞股藍總皂苷能夠下調高糖環境中腎臟的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）mRNA 水平，減少由VEGF 引起的血管通透性增加導致的血漿外滲，從而減輕高糖對腎臟足細胞的損傷，緩解糖尿病腎病[63]。此外，絞股藍總皂苷可通過提高心肌酶活性、減輕炎癥、抗氧化等作用來改善糖尿病心臟病變[64]。

總之，皂苷類改善糖尿病主要通過影響葡萄糖合成和利用通路，提高機體內胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗問題，起到調節血糖水平的作用。除此之外，皂苷類物質對于緩解多種并發癥也具有顯著作用，可以減少體內脂肪積累，緩解糖尿病腎病和心臟病等由于高血糖引起的機體病變。

5 結語

本文對四類研究相對較多的中藥活性物質治療糖尿病及其并發癥的研究進行了闡述，主要集中于多糖類、多酚類、生物堿類和皂苷類等。這些中藥活性物質治療糖尿病及其并發癥的可能機制，主要通過以下五種途徑發揮治療作用：①通過提高胰島素分泌相關蛋白的活性，促進胰島素分泌；②影響脂代謝相關的基因表達，調節機體內脂代謝，減少脂肪累積；③調節糖代謝中的關鍵酶，提高骨骼肌及棕色脂肪對外周葡萄糖的攝取和利用；④減輕炎癥，調節機體免疫反應，提高機體內的胰島素敏感性，改善胰島素抵抗；⑤通過抗氧化來改善機體內的氧化應激反應，保護腎臟及其他臟器。然而，目前由于中藥材的生長、采集、制備和分離等過程的不穩定，導致其藥效不可控。而且，中藥中起到緩解糖尿病及其并發癥的有效活性物質成分還有很多尚未確定，對于已知活性物質其發揮作用的直接靶向機制尚不清楚。因此，需要進一步研究中藥治療糖尿病及其并發癥中的有效活性成分，通過體內外實驗分析其作用機制，從而保障藥效的穩定性和特異性，為臨床用藥提供可靠依據。并通過對天然藥用植物的充分開發利用，為治療糖尿病新藥物研發奠定基礎。