基于經典胰島素傳導及炎癥信號通路的相互作用中藥改善胰島素抵抗作用研究進展＊

魏 穎，張嘉誠，李曉娟，蘇秀蘭＊＊，徐暾海

（1. 內蒙古醫科大學附屬醫院臨床醫學研究中心/醫學細胞生物學重點實驗室/工程實驗室 呼和浩特 010050；2. 內蒙古醫科大學附屬醫院 呼和浩特 010050；3. 北京中醫藥大學中藥學院 北京 100029）

糖尿病就是一種高發的代謝性疾病。高血糖是它的主要特征，胰島素分泌不足，胰島素生物利用度低是其主要的致病因素。機體長時間處于高濃度血糖將導致各種器官組織的病變與衰竭。2020 年版本的《中國2 型糖尿病防治指南》提出，截止到目前中國成人糖尿病患病率為11.2%。糖尿病尤其是T2DM 已經嚴重影響我國人民身體健康。因此糖尿病尤其是T2DM 的防治迫在眉睫，是急需解決的社會公共健康安全問題之一[1]。IR 是T2DM 的最主要的發病機制之一。治療T2DM 的關鍵就是要改善機體IR 的狀態。中醫藥在改善IR方面有其得天獨厚的優勢，近年來越來越多的醫學工作者開始關注中醫藥在T2DM改善IR方面的作用，對其的研究也是越來越深入。

IR 是指胰島素敏感組織，例如肝臟、骨骼肌、脂肪等對胰島素促進的葡萄糖攝取和利用這一功能的生物利用度降低的一種病理狀態，這種狀態是源于一系列復雜的生理機能互相作用，如胰島素信號通路傳導障礙、脂肪組織的炎癥等。以下本文就基于經典胰島素傳導及炎癥信號通路的相互作用，對國內外關于中藥改善IR 從經典胰島素傳導通路及炎癥信號通路研究兩方面進行綜述，旨在為中醫藥改善IR 研究奠定基礎。

1 經典胰島素傳導通路與炎癥通路的相互作用

胰島素是人體內調節糖代謝的重要激素之一，是體內唯一的降血糖的激素。它參與脂肪和蛋白質代謝調節。是一種重要的促進合成代謝的激素。在糖代謝的過程中，胰島素可以促進葡萄糖通過GLUT 轉移進入細胞，促進葡萄糖在體內的利用以及糖原合成，抑制糖原分解和糖異生，促進葡萄糖向其他物質轉變。在脂肪代謝的過程中，胰島素可以促進脂肪的合成，抑制脂肪動員進而降低血脂。胰島素在整個代謝活動中至關重要，因此藥物對機體內胰島素信號傳導的影響會直接干預整個機體IR 的程度。其發揮作用主要是通過與其受體結合，引起下游的信號通路級聯反應，最主要的就IRS-1/PI3K/AKT 通路。與此同時，胰島素與其受體結合后，炎性條件下，多種炎癥因子，引起IRS-1 絲氨酸磷酸化表達明顯升高，抑制了IRS-1 酪氨酸磷酸化，使IRS-1/PI3K/AKT 信號通路受阻，IR 發生。NF-κB 的是炎癥應答的主要調節者[2-4]，控制著許多促炎因子的轉錄，如：TNF-α、IL-6、CRP[5]。機體在炎癥狀態下，炎性因子分泌增加，刺激NF-κB激活，進而導致胰島素信號傳導通路上的關鍵蛋白與因子活性下降，IRS-1/PI3K/AKT/GLUT4 通路受阻，GLUT4 由胞內向胞外易位受阻，脂肪組織攝取葡萄糖障礙，機體氧化供能受損，加重IR。而IR 的加重又會反向加重機體的炎癥反應，使得機體陷入一個惡性循環。因此改善IR 不僅僅要改善胰島素信號傳導的途徑，還要抑制炎癥途徑。炎癥與IR分子機制見圖1。

圖1 炎癥與胰島素抵抗分子機制

2 經典胰島素傳導通路

根據以上分析可知IRS-1/PI3K/AKT/GLUT4 是胰島素信號傳導通路中的“主干道”。以下我們就沿著PI3K/AKT 通路的上下游，從中藥活性成分、提取物以及中藥復方三個方面逐一綜述。

2.1 中藥活性成分干預經典胰島素傳導通路

近年來的大量的實驗研究證明，中藥活性成分生物堿、黃酮、皂苷、多糖、萜類、多不飽和脂肪酸等都具有防治糖尿病的作用，且藥效持久，副作用小，相關作用機制也在不斷地深入研究中。在生物堿的降糖研究中，小檗堿的研究是比較深入的，小檗堿可以通過激活PI3K/AKT1/GLUT1 信號傳導通路[6]，調節PI3K/AKT/GSK-3β 信號傳導途徑從而改善IR[7]。而吳茱萸次堿改善IR 的除調節肝臟中的IRS-1/PI3K/AKT 信號通路外還能激活骨骼肌中AMPK/ACC2 信號通路[8]。南丁寧堿是小檗堿的衍生物，研究發現它與也是通過增加IRS-1 的酪氨酸磷酸化，激活PI3K/AKT 途徑，來促進葡萄糖攝取的[9]。

另外一大類降糖活性成分是黃酮類化合物，研究發現：葛根素改善IR-HepG2 細胞IR 的作用是通過增強PI3K/AKT/GSK-3β信號轉導，增加肝細胞內糖原含量而實現的[10]。水飛薊素是一種從水飛薊種子中提取的黃酮木脂素類化合物，其通過恢復IRS-1/PI3K/AKT通路的抑制，從而改善了棕櫚酸誘導的C2C12 肌管IR[11]。穗花杉雙黃酮也是通過激活PI3K/AKT 信號傳導改善HepG2 細胞IR[12]。黃芩是一種傳統的中草藥，是治療糖尿病的重要中藥。黃芩苷是黃芩的主要生物活性成分，具有抗糖尿病作用。Wang T 發現黃芩苷及其代謝產物明顯增加葡萄糖消耗，這可能與抑制關鍵糖異生基因的表達有關，包括G-6-Pase，PEPCK 和GLUT2。進一步研究發現，其活性可能是通過激活AMPK 途徑，以及激活PI3K/AKT信號通路抑制肝臟糖異生[13]。此外，明日查爾酮、鬼針草黃酮，也均是通過調控PI3K/AKT1/GLUT4 信號通路中轉錄因子的蛋白以及基因的表達改善細胞IR[14-15]。傘形酮干預慢性輕度應激誘導的大鼠的IR 后InsR，IR-1，GSK-3β，PI3K和AKT 的磷酸化增加[16]。藍刺頭黃酮可顯著增強IRC2C12 耗糖量，并可改善T2DM 模型小鼠血脂情況，降低血糖，有效改善IR。這是通過調控AMPK 信號通路相關基因及蛋白實現的[17]。

皂甙又稱皂素，是廣泛存在于植物界的一類特殊的甙類，它的水溶液振搖后可生產持久的肥皂樣的泡沫，因而得名。皂苷中包含大量降糖活性化合物，如著名的人參皂苷等。Chen W 研究人參皂苷Rb1 和人參二醇人參皂苷的最終代謝產物-Compound K（CK），結果發現：Rb1 和CK 抑制炎癥因子分泌，從而改善脂肪組織中的胰島素IRS-1/PI3K/AKT 信號傳導途徑[18-19]。紅景天苷顯著降低db/db 小鼠血液中葡萄糖和Fins 水平，改善小鼠IR，同時降血脂和改善肝脂肪變性是通過激活線粒體相關的AMPK/PI3K/AKT/GSK3β 途徑改善細胞代謝通量，從而發揮抗糖尿病作用[20]。知母皂苷B-II（TB-II）對IR-HepG2 細胞IR 和炎癥反應的研究發現：其顯著改善細胞IR 和炎癥，TNF-α、IL-6 水平。這可能是通過調節IR/IRS-1/PI3K/AKT 和抑制IKK/NF-кB 途徑[21]。薯蕷皂苷對高脂飲食誘導的脂肪組織IR的調節作用的結果顯示，藥物處理后，IRS-和AKT 的磷酸化顯著增加，激活IRS-1/PI3K/AKT 顯著減輕脂肪組織中的IR[22]。觀察匙羹藤總皂苷部位對糖尿病KKay小鼠脂肪組織的IR 作用發現：匙羹藤總皂苷可以通過調節PI3K/AKT 信號通路的信號傳導，改善KKay小鼠的IR[23]。

中藥多糖類化合物在降糖方面展現了優越的活性。在對麥冬中水溶性β-d-果聚糖（MDG-1）對T2DM 的影響的研究時發現：MDG-1 降低了KKAy 小鼠的高血糖、高胰島素血癥和高脂血癥，是通過InsR/IRS-1/PI3K/AKT/GSK-3/GLUT4 信號傳導途徑而實現的[24]。黃連多糖通過抑制JNK 的表達，使IRS-1 絲氨酸磷酸化減少，激活PI3K 通路，增加GLUT4 的表達，發揮其抗糖尿病和改善IR 的作用[25]。黃芪多糖改善3T3-L1 脂肪細胞IR 的作用機制是通過miR-721-過氧化物酶體增殖物激活PPARγ-PI3K/AKT-GLUT4信號傳導途徑[26]。對研究枸杞多糖的研究發現：該成分是通過激活PI3K/AKT/Nrf2途徑抗高脂誘導的IR 的新型抗氧化劑[27]。

除以上成分中藥有些其他成分也是通過干預經典胰島素傳導通路，從而改善IR的。梓醇是一種從地黃的根中分離出來的天然產物，有抗糖尿病的作用，研究發現：梓醇通過作用于AMPK/NOX4/PI3K/AKT 途徑改善了T2DM 患者的肝IR[28]。從松科和豆科植物中分離的化合物D-松醇具有胰島素樣特性，對降血糖活性具有積極作用，其促進PI3K/AKT 的表達，抑制GSK-3β，調節GS 蛋白的表達，加速糖原合成[29]。白藜蘆醇是一種多酚植物抗毒素，可調節葡萄糖代謝，從而降低IR。白藜蘆醇可預防CIH 誘導的大鼠IR 可能涉及Sirt1 的上調和PI3K/AKT 信號傳導的激活[30]。對白術中分離出的兩種倍半萜的活性，白術內酯I（ATI）和白術內酯II（AT-II）的研究結果發現：二者顯著增加GLUT4 的表達，并促進GLUT4 易位至質膜。促進AMPK和PI3K/AKT途徑的活化，從而改善IR[31]。

2.2 中藥提取物干預經典胰島素傳導通路

中藥提取物也是一類非常有前景的降糖類成分，多數也是通過干預經典胰島素傳導通路起作用IRS-1/PI3K/AKT 信號通路而發揮其活性的。青錢柳葉水提物可以提高大鼠骨骼肌中InsR/IRS-1/PI3K/GLUT4通路蛋白的表達，增加抗氧化酶的含量，降低炎癥和氧化應激反應，從而改善IR[32]。除此之外，石斛合劑、黃葵膠囊、云芝提取物、桑樹的花青素提取物、昆侖雪菊提取物均是通過促進經典胰島素傳導通路PI3K/AKT上下游的傳導而發揮其作用的[33-37]。

2.3 中藥組方干預經典胰島素傳導通路

中藥復方是指由兩味或兩味以上藥味組成，有相對規定性的加工方法和使用方法，針對相對確定的病證而設的方劑，是中醫方劑的主體組成部分。目前已有多種經典名方用于治療T2DM。葛根芩連湯對L6細胞IR 的改善研究發現：PI3K、AKT 以及AMPK 的蛋白磷酸化均有所升高，GLUT4 的蛋白表達也有明顯的升高，故推測葛根芩連湯抗IR作用可能與影響以上蛋白有關[38]。另有研究顯示：葛根芩連湯加味方盡管對血糖無影響，但是可改善其腎組織IR，并不同程度地上調其腎組織IRS1/PI3K/AKT 信號通路關鍵信號分子蛋白表達水平[39]。桑瓜飲可以降低T2DM 大鼠的血糖，改善其IR，并對其作用機制進行研究發現，該藥物可以激活T2DM 大鼠肝臟組織PI3K/AKT/GLUT4 信號通路[40]。黃地安消膠囊對糖尿病大鼠血糖、IR 有改善作用這可能是由于其可以調節IRS-1/PI3K/AKT/GSK-3β 信號通路蛋白的活性，降低血糖，促進糖原合成的機制[41]。另外，六味地黃湯、由桑葉，苦瓜，葛根和山藥組成的桑瓜飲、臨床常用的消渴清顆粒、降糖消渴顆粒[42-45]以及加味水陸二仙丹[46]、健脾化濕方[47]、十子代平方[48]都是通過調節組織中PI3K/AKT 信號通路的傳導而成為T2DM 治療的有效藥物的。辛開苦降方增加了KKay 小鼠的胰島素的敏感性是通過調整肝臟的IRS2/PI3K 通路相關的蛋白表達實現的[49]。同樣通過肝糖異方湯IRS2/PI3K 通路減輕肝硬化大鼠的肝臟損害，改善其IR的[50]。

半夏瀉心湯具有顯著改善DM 小鼠糖脂代謝、胰島功能、胰腺組織結構損害的作用，可明顯抑制胰島細胞凋亡、促進胰島素分泌，作用可能是通過抑制氧化應激、增強機體抗氧化能力；激活PI3K/AKT/FOX1信號通路，并產生級聯反應，影響下游蛋白的表達有關[51]。黃連解毒湯能夠促進T2DM 模型大鼠骨骼肌中的GLUT4的膜轉位且增加了骨骼肌內GLUT4含量，從而改善IR[52]。黃金膠囊亦可以上調T2DM 大鼠骨骼肌的PI3K 與GLUT4 表達，從而改善其IR[53]。復方貞術調脂方有防治T2DM、改善IR、抗非酒精性脂肪肝的藥效，其作用機制與調節脂肪組織巨噬細胞極化、促進機體適應性產熱相關[54]。當歸六黃湯對IR 和脂肪肝有改善作用，這可能是通過PI3K/AKT 與PPARγ 途徑調節了代謝平衡和免疫通路[55]。苓桂術甘湯是一種經典的中藥配方，已被用于治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），該復方可能通過影響PI3K/AKT，AMPK 來減弱NAFLD[56]。對傳統藏藥糖康復散治療自發性糖尿病db/db 小鼠抗糖尿病作用及其分子機制的結果表明，糖康復散可逆轉p-AKT 和p-AMPK 的下調，并增加db/db 小鼠骨骼肌中GLUT4 的轉運，從而降低血糖改善IR[57]。

3 炎癥信號通路

炎癥因子會通過直接和間接的方式參與胰島素信號的傳遞，從而改變IR 的程度，而這種聯系大多是通過NF-κB 建立的。IKK/NF-κB 是炎癥通路中一條重要的通路，且與經典胰島素信號傳導通路之間存在著許多的關聯影響。IR活化NF-κB通路，受到胞外刺激激活后，IKK 激活NF-κB 易位進入細胞核啟動下游靶基因轉錄，其中包括TNF-α、IL-6 等炎性。這些炎性因子的升高使得胰島素信號通路轉導受阻，加重IR，形成惡性循環。下面本文就基于IKK/NF-κB 這條通路，綜述研究人員在改善IR 方面此通路上的研究成果。

3.1 中藥成分促進IR相關炎癥信號通路

從上文可知TB-II可以通過刺激IRS-1/PI3K/AKT通路改善IR，而我們知道，中藥通常是多靶點多通路調控的，TB-II 還通過抑制IKK/NF-κB 途徑，改善其炎癥反應從而協同改善其IR 的癥狀[58]。齊墩果酸可以減弱IR 并降低TNF-α 和IL-6 的水平，證實其機制是通過抑制NF-κB 調節IRS-1/GLUT4 途徑[59]。一種新型穿心蓮內酯衍生物AL-1，其具有明顯的降糖、降脂、改善IR 的作用，亦是通過下調NF-κB 信號通路保護胰島免受高葡萄糖誘導的氧化損傷而實現的[60]

脂肪組織缺氧已被認為是IR 綜合征的起始。芒果苷抑制了缺氧引起的HIF-1α 的表達，同時炎性細胞因子的表達顯著降低，受損的胰島素信號通路恢復到適當的功能水平，表明芒果苷不僅可以改善缺氧脂肪細胞受損的胰島素信號通路，還可以改善缺氧引起的炎癥反應和IR[61]。槲皮素已被證明在糖尿病的IR治療中具有實用性，其潛在機制可能涉及抑制Toll 樣受體/NF-κB 信號通路[62]。Wei Ying 研究丹參酮I 對T2DM 的潛在影響及其機制，發現：丹參酮I 的治療降低了IL-6 和TNF-α 的水平，降低了NF-κB 的核轉位IRS-1 中Ser307 的磷酸化從而緩解IR[63]。葛根素除可以增強胰島素信號轉導外，還抑制IKKβ/NF-κB活化，降低TNF-α 和IL-6 的產生，以IKKβ/IRS-1 依賴性方式抑制炎癥并減弱內皮胰島素抗性[64]。穿心蓮內酯是穿心蓮的主要生物活性成分，具有抗糖尿病作用。在Jin L 研究中，證明穿心蓮內酯以時間和劑量依賴性方式增加3T3-L1 細胞中的葡萄糖攝取。藥物干預細胞后抑制了TNF-α 誘導的NF-κB 信號通路激活及其下游炎癥因子的表達，從而改善了IR[65]。

染料木黃酮是一種異黃酮植物雌激素，其抑制IKKβ和NF-кB激活，同時下調TNF-α和IL-6，抑制炎癥刺激的IRS-1絲氨酸磷酸化并恢復胰島素介導的酪氨酸磷酸化，恢復胰島素介導的AKT 和eNOS 磷酸化，證明其在IR 條件下對胰島素作用的正調節[66]。丹參中除丹參酮外，高車前苷也就有改善IR的活性。高車前苷干預人臍靜脈內皮細胞，顯著抑制棕櫚酸誘導的細胞模型的TNF-α 和IL-6 mRNA 表達，抑制IKK 和NF-κBp65 磷酸化，顯著調節IRS-1 的Ser/Thr 磷酸化，改善AKT 和eNOS 的磷酸化。總之，高車前苷通過抑制炎癥和通過IKKβ/IRS-1/pAKT/ peNOS 途徑調節細胞信號傳導改善內皮IR[67]。Ren B 研究了芹菜素和柚皮素的改善T2DM 的作用，并探討其作用機制，發現：芹菜素和柚皮素可顯著降低血糖，血脂，MDA，ICAM-1 和IR 指數，提高SOD 活性，改善糖耐量異常。在體外，芹菜素和柚皮素抑制棕櫚酸處理的內皮細胞中的NF-κB 活化和ICAM-1 mRNA 表達，并在胰島素存在下改善NO 的產生。總之，芹菜素和柚皮素均可通過下調氧化應激和炎癥來改善T2DM 大鼠的葡萄糖和脂質代謝以及內皮功能障礙[68]。

另研究結果表明小檗堿可以通過抑制膽堿能抗炎途徑和AChE 活性增強葡萄糖攝取，并減輕HepG2細胞中的IR 和炎癥[69]。TNF-α 在脂肪細胞功能障礙中起重要作用，包括脂肪加速，IR 和脂肪因子的變化。芍藥甙減弱脂肪細胞脂肪分解并抑制TNF-α 刺激的細胞外ERK，JNK，IKK 的磷酸化，以防止TNF-α 誘導的IR 和炎性脂肪因子釋放[70]。在HepG2 細胞中，水飛薊賓抑制NF-κB 信號傳導，其通過Farnesyl X receptor（FXR）活化而增強，表明水飛薊賓可以通過刺激FXR信號來治療代謝綜合征[71]。脂肪組織中的巨噬細胞浸潤以及促炎細胞因子的異常產生與代謝紊亂之間存在聯系。Hoo RL 研究黃芪中毛蕊花素-7-β-D-葡萄糖苷、刺芒柄花苷、毛蕊花素和芒柄花素，發現這些活性成分可以顯著減少促炎細胞因子TNF-α，IL-6 和MCP-1 在人巨噬細胞的分泌，同時還可以抑制脂多糖（LPS）誘導的小鼠巨噬細胞中NF-κB 的活化。在db/db 小鼠中以上活性成分顯著降低了小鼠進食和空腹葡萄糖的水平，降低了TG，并且還減輕了胰島素抗性和葡萄糖耐受不良。而在附睪脂肪組織中炎癥細胞標志物CD68和F4/80以及細胞因子MCP-1，TNF-α和IL-6的mRNA表達水平也顯著降低[72]。

3.2 中藥提取物促進IR相關炎癥信號通路

荷葉是一種藥食兩用的中草藥，具有調脂功效。荷葉提取物可顯著降低血清ALT、AST、IL-6 水平和NF-κB、TGF-β1 水平，同時升高血清中Adiponectin 含量和AdipoR2 蛋白的表達，減輕肝細胞脂質變性。這些結果表明荷葉提取通過促進AdipoR2 表達，改善IR和抑制炎癥反應，對高脂肪和高糖飲食誘導的NAFLD具有保護作用[73]。同樣藥食同源的還有苦瓜，富含多種生物活性成分，已廣泛用于治療T2DM 和肥胖癥。Bai J 對苦瓜粉影響肥胖相關的炎癥反應以改善高脂誘導的IR 進行研究，結果顯示：苦瓜粉可顯著改善促炎細胞因子TNF-α、IL-6 和IL-10，同時通過抑制NFκB 抑制劑IκBα 的降解和JNK/p38MAPKs 的磷酸化來抑制NF-κB的激活[74]。

對青錢柳氯仿提取物對3T3-L1 脂肪細胞的潛在機制的功效進行研究，發現青錢柳氯仿提取物改善了IR 模型細胞的葡萄糖消耗并增加了AMPK 磷酸化。此外，還通過減少IKKβ的激活和調節IRS-1來恢復胰島素介導的AKT 磷酸化。AMPK 抑制劑減弱了這些有益作用，暗示該作用可能與AMPK 活化有關。青錢柳氯仿提取物在沒有胰島素的情況下促進葡萄糖攝取，并通過抑制IKKβ 的激活改善IRS-1/PI3K/AKT 途徑[75]。鐮形棘豆總黃酮提取物可顯著改善由IR 引起的低血糖癥狀。Yang L 研究其抗高血糖作用及其機制結果發現：鐮形棘豆總黃酮顯著降低了T2DM 大鼠的血糖，可能通過下調炎癥通路中NF-κB 的表達來減少炎性細胞因子的產生，并調節IRS-1/PI3K/AKT胰島素通路，增加GLUT4 的表達來緩解IR[76]。JQ-R 是一種精制提取物，由黃連，黃芪和金銀花三種主要藥材組成，在KKAy 小鼠和IR-L6 細胞中研究JQ-R 調節葡萄糖代謝和改善胰島素敏感性的機制。JQ-R 在正常小鼠血糖實驗中顯示出對葡萄糖穩態和IR 的有益作用，并且降低了KKAy 小鼠的空腹胰島素水平。JQ-R直接增加IR-L6 細胞中SOD 活性和MDA 以及iNOS 水平，并提高胰島素刺激的葡萄糖攝取，同時上調AKT磷酸化。調節了NF-κBp65，NF-κB，IκBα，JNK1/2 和ERK1/2的磷酸化水平。這些發現共同表明JQ-R改善了KKAy 小鼠的糖脂代謝。JQ-R 在IR 的肌管中直接增強胰島素刺激的葡萄糖攝取，具有改善的胰島素信號傳導和炎癥反應以及氧化應激[77]的作用。

3.3 中藥組方促進IR相關炎癥信號通路

當歸六黃湯已被證明可有效治療炎癥，肝臟脂肪變性和IR。在研究中結果發現：當歸六黃湯緩解的炎癥和細胞外機制（ECM）積累與NF-κB 抑制和PPARγ活化相關，其通過改善異常炎癥和ECM 沉積來實現多目標并阻礙肝纖維化的進展[78]。對苦酸通調方對糖尿病大鼠腹部脂肪中NF-κB 以及IKKβ 進行研究發現：苦酸通調方可以抑制糖尿病大鼠腹部脂肪組織中NF-κB、IKKβ蛋白的表達，抑制炎癥信號通路，從而改善其IR 的癥狀[79]。健脾化痰組可以促進葡萄糖消耗量和Adiponectin 的含量，降低抵抗素含量，下調NFκB 的表達，從而改善IR[80]。疏肝健脾方可以降低大鼠部分炎癥因子的含量，抑制IKKβ 的磷酸化表達及基因表達，從而調節其代謝功能[81]。傳統中藥黃連解毒湯已被證明可以改善炎癥引起的IR。Li CB 的研究表明，炎癥引起的IRS-1 的絲氨酸磷酸化部分地由NFκB，JNK 和SOCS3 介導。而黃連解毒湯可以通過抑制NF-κB的活化并降低IRS-1的絲氨酸磷酸化[82]。

口服四妙散可改善小鼠的OGTT 增強小鼠的胰島素敏感性，其抑制IKKβ/NFκB(p65)依賴性炎癥反應，有效調節脂肪組織中脂肪因子的表達，阻斷IKKβ/IRS-1之間的炎癥相互作用來抑制炎癥并改善胰島素敏感性。同樣的，與此同時，Liu K 用PA 刺激HepG2細胞，觀察四妙散對胰島素介導的糖原合成和TG 分泌的影響。結果表明，四妙散通過IKKβ/IRS-1/AKT依賴性途徑抑制肝細胞的炎癥反應進而改善胰島素敏感性[83]。研究表明，糖耐量減低的發生發展與炎癥反應及骨骼肌細胞焦亡經典途徑NLRP3/caspase-1/IL-1β、IL-18 軸密切相關，而黃連溫膽湯改善IR 的機制則就是通過NLRP3 炎癥小體通路以調節胰島素受體信號通路異常，改善IR，從而逆轉糖耐量減低病程[84]。

4 結語

通過以上綜述我們發現，中藥的活性成分中黃酮類成分降糖大多是通過直接刺激胰島素轉導通路PI3K/AKT而實現的，而皂苷與生物堿類化合物則多是通過抑制炎癥通路IKK/NF-κB 而間接改善胰島素轉導通路而實現的。而多糖則通常是通過改善氧化應激，改善炎癥和胰島素信號傳導的。越來越多的研究表明，慢性低度炎癥與IR 關系密切，它直接或間接阻礙胰島素信號的正常傳導，降低胰島素的生物利用度，從而造成機體IR，加重T2DM的病程。但這一機制并沒有得到足夠的重視，中藥中不乏有很多可以清熱解毒的藥物，都可能具有非常好的抗炎效果，對于中藥治療IR作用機制的研究，我們不僅應該關注其對經典的胰島素傳導通路的影響更應該關注藥物對炎癥通路的影響，探究經典胰島素信號傳導與通路與相關炎癥通路之間的互相作用，多方面多靶點討論研究中藥對IR 療效的作用機制，全面為中藥改善IR 新藥的研究做好基礎研究。