中醫領域內關于孤獨癥譜系障礙的研究現狀及未來趨勢分析-基于CiteSpace和VOSviewer的可視化分析＊

薛雅若，李建兵，2，安子萌，李彥彩，2，隋宇航，茅若蘭，陳 棟，2＊＊， 鮑 超，2＊＊

（1. 南京中醫藥大學附屬醫院 南京 210004；2. 江蘇省中醫院 南京 210004；3. 天津中醫藥大學第一附屬醫院 天津 300193）

孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD），又稱“自閉癥”“童年孤獨癥”，是一種起病于孩童時期的廣泛性發育障礙，主要癥狀表現為溝通障礙、興趣狹窄、刻板動作等[1]，這類患兒常常伴有不同程度的智力障礙、情緒障礙、感知覺障礙以及胃腸道癥狀[2]。一項2018 年的薈萃分析顯示，中國的ASD 患兒發病率約為2.65‰，且正呈現逐年上升趨勢[3]。有研究稱，在我國≤6 歲殘疾兒童致殘原因中，ASD 占首位[4]，而約20%-30%的ASD 患兒會有已獲得技能的喪失或倒退[5]，這種現象稱為發育倒退（Developmental Regression，DR），這類患兒不僅會出現更多的功能障礙，且更易誘發癲癇[6]，這對于患兒本身和家庭而言，都是不小的負擔。

針對ASD 的核心癥狀，目前醫學界尚未找到可治療的特效藥物[7]，西醫治療以常規康復為主。導師鮑超教授師承全國名老中醫吳旭教授，針刺治療兒童精神類疾病二十余載，團隊前期致力于探索針刺治療ASD的有效方案[8][9]。

古籍中雖無ASD 的病名，但其相關癥狀可在古文中看到類似描述，宋代醫家張渙有言：“心之聲為言。若兒稍長，合語而遲語，由妊娠時其母因有驚怖，內動于兒臟，邪氣乘于心，使心氣不足，舌本無力，故語遲也。”現代醫家基于此，認為該病病位在“心”，病機為“心氣不足”。隨著醫學的發展，ASD 的確切病因仍尚未被揭示，但有關ASD 的機制研究、治療經驗等卻從未停下過腳步。盡管目前中醫領域內ASD 的文章僅300 多篇，但是其涉及的辯證思路、治療方式等十分紛繁。CiteSpace 和VOSviewer 可以將某一領域內的熱點可視化，通過知識圖譜，將中醫領域治療ASD 的現有研究、發展方向與熱點前沿展示在我們面前，讓我們了解該領域的“前世今生”，也為為后續的學者梳理研究思路。

1 資料與方法

1.1 數據來源

檢索數據庫包括中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang）、維普數據庫（CQVIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）。檢索時間為：1997 年1 月-2021年11月。在文獻分類中選擇“中醫學”、“中藥學”、“中西醫結合”。檢索式為：(′自閉癥′OR′孤獨癥譜系障礙′OR′孤獨癥′OR′孤獨性障礙′OR′ASD′)AND(′小兒′ OR ′兒童′ OR ′嬰兒′ OR ′幼兒′ OR ′患兒′ ) 。其中，中國知網共檢出相關文獻252篇，萬方共檢出相關文獻324 篇，維普共檢出相關文獻127 篇，中國生物醫學文獻服務系統共檢出相關文獻337 篇，共計1040篇。

1.2 數據處理

使用NoteExpress 文獻處理軟件將四大數據庫文獻進行合并，刪除重復文獻條，會議、報紙、通知、稿約、學位論文等446 條，人工剔除不相關文獻243 條，共計納入文獻351 篇。規范化與數據庫建立：在納入文獻的所有關鍵詞中，刪除“孤獨癥譜系障礙”、“自閉癥”、“兒童”、“中醫治療”等相關關鍵詞。將同義詞合并，如“針刺療法”與“針刺治療”、“心肝火旺證”和“心肝火旺型”等。

1.3 研究方法

CiteSpace[10]是美國德雷塞爾大學Chen 教授開發的Java可視化軟件。將篩選后的文件以Refworks格式導出，其中包括年份、關鍵詞等信息，利用CiteSpace 5.8.R3版本進行關鍵詞共現分析、突現分析、聚類分析及共現時區圖分析。VOSviewer[11]是荷蘭萊頓大學的Waltman 教授和Eck 教授共同開發的可視化軟件。將篩選后的文件以Refworks 格式導出，再將作者、關鍵詞等信息導入VOSviewer 1.6.17，繪制了關鍵詞共現分析圖及作者合作圖。

2 結果

2.1 發文年代分布

ASD 的中醫領域相關文章在1997 年1 月-2021 年11 月間呈現波動上升的趨勢。①在1997 年至2002 年期間，該領域處于初始探索階段，共發表文章2 篇，年平均0.33篇。②2003年至2008年間，該領域發文增長率顯著提高，年平均4.83篇，平均年增長率達30.77%。③2009 年至2014 年間，發文量呈波動上升的趨勢，年平均10.33 篇，平均年增長率為7.64%。④2015 年至2020 年間，發文量呈明顯增長的趨勢，年平均34.5 篇，平均年增長率為15.7%。⑤2021 年截至檢索當日，發文量為51篇，與2019、2020年基本齊平（圖1）。

圖1 ASD發文年代分布

2.2 作者合作網絡分析

351 篇文獻當中，共包含801 名作者，其中發文量最高的作者為趙寧俠教授，至今發表相關領域文章18篇，通過最高發文量作者可計算出ASD 中醫治療領域內的核心作者人數。根據普賴斯定律，核心作者最低發文量N=0.749（Mmax為最高作者的發文量），Mmax=18，由此可計算出N≈3。故發文量≥3 篇的作者，即為ASD 中醫治療領域的核心作者，共計76 名。利用VOSciewer 繪制ASD 領域內核心作者密度可視化圖譜，核心作者之間形成了以趙寧俠、袁青、呂英、馬丙祥、劉振寰等為代表的研究團隊（圖2）。

圖2 ASD作者合作網絡圖

2.3 研究主題分析

2.3.1 關鍵詞共現分析

關鍵詞是作者對文章主要內容的概括、總結，它可以體現一篇文章的核心內容。關鍵詞出現的頻數越多，即在這一方面的研究頻率越高。分別運用VOSviewer 和CiteSpace 通過對文章中關鍵詞的提取，基于不同關鍵詞之間的聯系，構建可視化圖譜（圖3-圖4）。圖中的每個圓圈代表一個關鍵詞，圓圈越大，代表該關鍵詞出現的頻數越高，而線則將兩個關鍵詞聯系在一起，整幅圖體現的是關鍵詞之間的關聯度。應用NoteExpress 的數據分析功能，可以得出頻次排名前18的關鍵詞（表1）。

表1 中醫治療ASD關鍵詞排序

圖3 基于VOSviewer的關鍵詞共現分析

圖4 基于CiteSpace的關鍵詞共現分析

2.3.2 關鍵詞聚類分析與基本知識結構的構建

關鍵詞聚類是采用一定的算法將不同關鍵詞按照其間關系的密切程度進行分析的方式，從而展現當前領域中的研究熱點。我們通過CiteSpace 軟件對關鍵詞進行K 均值聚類分析，共得出8 個聚類（表2），其中聚類的編號大小與聚類范圍呈反比[12]。通過關鍵詞聚類，得出可視化共現圖譜由249 個節點和539 條線組成（圖5），其中模塊度（Modularity Q）[13]=0.6822（＞0.3），平均輪廓系數（Mean Silhouette）[14]=0.9079（＞0.5），說明聚類結構較好，內部同質性較高[15]。而最終形成的聚類圖譜中，各關鍵詞模塊之間結合緊密，代表相關聚類間緊密的聯系度，也就是說，盡管在中醫領域探索ASD 的方法較多，但各方法間的聯系度很高，各主題相對集中。由圖中可以看出1997年之后的大致研究主題：#0針刺治療、#2頭針、#4康復訓練是治療方式；#1語言障礙、#5腦病是核心癥狀；#3中醫五行理論、#6 變蒸學說是治療依據；#7 心理學是輔助干預手段。

圖5 ASD關鍵詞聚類分析

表2 中醫治療ASD關鍵詞聚類明細

2.3.3 關鍵詞突現及共現時區圖分析

關鍵詞突現分析可以反映某一階段內集中出現的關鍵詞，代表了這一領域內研究方向的趨向性和側重點（圖6）。根據ASD 相關文獻，關鍵詞首次出現的年份為2003 年，自2004 年起至2021 年，以3 年為一個時區進行劃分，可繪制出關鍵詞共現時區圖（圖7），它反映的是近年來中醫領域ASD 的探索過程。共現時區圖是以聚類分析為基礎，主軸是聚類排前的8 個關鍵詞，點的位置的縱軸代表該關鍵詞首次出現的年份，曲線則代表了兩關鍵詞之間的聯系。

圖6 ASD關鍵詞學科前沿突現詞分析

圖7 ASD中文關鍵詞共現時區圖分析

從關鍵詞突現及共現時區圖中，我們可以發現：①盡管1997年起就有ASD相關文章，但是各家研究較為分散，未能形成有效的關鍵詞突現。②2004 年左右，針刺治療作為中醫外治法中的重要手段，首次出現在相關領域的文獻中，但直到2015 年，“針刺治療”才成為當時治療ASD 的研究熱點。③2010年之前，對于ASD 的研究側重點較為單一，其主要在集中在癥狀，如語言障礙、睡眠障礙、行為障礙等，對治療方面的探索更偏向于針刺治療、穴位注射和一些必要的康復訓練，兒童孤獨癥評定量表則開始作為ASD 患兒病情的評估指標之一，至今仍起到重要作用。④2011年-2015 年，研究開始趨向于多元化，在病因病機、共患病、中藥湯劑、非藥物治療、患兒心理等方面開展研究。在病因病機方面：各醫家對ASD 的病因病機開始深入研究，偏向于以中醫五行理論為基礎進行遣方用藥。他們開始關注ASD 合并癥情況，在此期間，首次探討了注意缺陷多動障礙（Attention Deficit and Hyperactivity Disorder，ADHD）與ASD 的關系。治療方面則以桂枝龍骨牡蠣湯最為多見，同時，在“醫病”的基礎上增加了“醫心”，患兒的心理發育越來越得到了重視。⑤2016年起，中西醫結合治療ASD 逐漸受到研究者重視，隨后耳穴貼壓、針藥結合、語言訓練等在2017-2018 年間成為研究熱點。這一時期的關鍵詞更密集，曲線交集更多，說明此時期ASD 正被各學者廣泛研究。⑥2020 年起，谷胱甘肽、同型半胱氨酸等形成有效的突現詞，ASD 的研究焦點正從臨床慢慢轉向科研，分子機制研究成為當下熱點。

3 討論

3.1 現狀分析

目前研究者多認為ASD 的發病與遺傳因素、免疫因素、腸道菌群等息息相關。Tick 等人[16]的一項關于ASD 雙胞胎的meta 分析顯示該病的遺傳度大約是64%-91%。Estes Myka 等[17]認為環境對于ASD 的影響比我們想象的更多：微生物群與體內的γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等神經活性因子有相關性。也有實驗證明促進5-HT 的釋放可以改善ASD 小鼠的社交能力[18]。隨著“菌-腸-腦軸”的理論的興起，腸道菌群和中樞神經系統之間聯系正在被逐步挖掘[19]。盡管如此，ASD 發病的確切神經病理機制仍不明確，因此現在對于ASD的治療方案仍處在探索之中。

對這25 年間發表的相關文獻進行回顧性可視化分析，我們發現：

第一，目前而言國內中醫領域治療ASD 的團隊數量尚可，形成了以趙寧俠、袁青、呂英、馬丙祥、劉振寰等人為代表的核心研究團隊，團隊內部的協作度較高，并各有其特色的的治療方案，如趙寧俠團隊[20]擅長綜合療法：針藥結合、穴位刺激聯合康復訓練等，袁青團隊[21]則擅長“靳三針”治療ASD。但查詢這些學者所在單位，我們發現其分散在不同省份，團隊與團隊之間協作度稍欠缺。

第二，現有文獻中大致將ASD 分為心肝火旺型、心脾兩虛型、心腎兩虛型、痰蒙心竅型，其治法可分為清肝瀉火、補益心脾、補益心腎、豁痰開竅。從中醫病因病機上而言，基于藏象學說及五行理論，目前較多學者認為ASD 的發病與“心”有關。正如《素問·靈蘭秘典論》中云：“心者，君主之官也，神明出焉”，體現了心能夠主宰人的精神意識，協調生命活動。汪受傳[22]、宋虎杰[23]等人認為本病病位在心脾，多因先天胎稟不足，加上后天奉化不足，氣血虧虛不得濡養心神、神不守舍所致。

第三，治療方案選擇上，臨床上通常結合兩種或以上的治療方案，其收效遠超單一療法。常見的治療手段如針刺治療、中藥治療、耳穴貼壓、穴位埋線、康復訓練等。中醫藥治療聯合康復訓練是ASD 患兒有效的干預手段，醫生通常會根據患兒的病情選擇不同的康復訓練項目。大部分ASD 患兒伴有不同程度的感覺統合失調（Sensory Integration Dysfunction,SID）[24]，而針刺治療聯合感統訓練可以有效地改善ASD 患兒行為及睡眠障礙[25]。語言障礙是ASD患兒最常見的問題，任蘭[26]等人通過針刺治療聯合語言訓練，有效地改善了患兒語言能力，必要時也可聯合語言訓練[27]。早期的聯合治療是ASD患兒的有效干預方式。

第四，在中藥治療中，常用的經典古方有柴胡加龍骨牡蠣湯[28]、歸脾湯[29]、二陳湯[30]等，不少專家也有自擬方，如養心抗閉湯[31]。柴胡加龍骨牡蠣湯出自于《傷寒論》，主治少陽樞機不利，瞿融等人[32]通過實驗證明柴胡加龍牡湯能增加大鼠腦NE、DA 及5-HT 的含量。而歸脾湯首見于《濟生方》，其中的有效成分可以提高中樞神經系統單胺類神經遞質，調節下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸，保護海馬神經元[33]。二陳湯被譽為“治痰之通劑”，可用于因痰所致的眩暈、偏頭痛等神經系統疾病[34]，王素梅教授基于此治療痰蒙心竅型的ASD，取得較好療效，但相關機制研究仍有所欠缺。

第五，在中成藥制劑里，目前尚無針對ASD 的專用成藥，臨床上多用“小兒智力糖漿”。小兒智力糖漿的主要成分為龜甲、龍骨、遠志、石菖蒲，可交通心腎，益智開竅，但其適應癥并未提及ASD，而是用于抽動障礙[35]、注意力缺陷多動障礙[36]等疾病。除此之外也有醫院推出了自己的院內制劑，如西安中醫腦病醫院的“參茸健腦膠囊”、“聰腦益智膠囊”。趙寧俠[37]等人用參茸健腦膠囊聯合針推治療腎精虧虛型自閉癥，總有效率達86.11%；張寧勃[38]等人使用聰腦益智膠囊聯合針刺、穴位注射治療心脾兩虛型自閉癥，總有效率達82.86%。

第六，中醫外治法中，針刺治療是目前ASD 患兒的有效治療方式。其中頭針常用“靳三針”[39]（包括智三針、顳三針、四神針等）、林氏頭皮針[40]（包括神庭、本神穴、四神針、焦氏言語1區、言語2區、言語3區、情感區等），再配合相應的體針[8]，如足三里、三陰交、曲池、內關、天樞、上巨虛、氣海、關元等。黃龍生等人[41]發現智三針可以改善ASD 模型鼠的社會交往能力及空間學習記憶等；潘萍等人[42]的研究表明針刺足三里可以增加組織中5-HT的釋放；劉麗莎等人[43]通過針刺三陰交、神門、內關提高了大鼠體內5-HT、GABA 的含量。推拿[44-45]、耳穴貼壓[46]等無創治療方式也逐漸發展起來。

第七，近兩年的研究也逐漸偏向于分子層面，谷胱 甘 肽（glutathione，GSH）、同 型 半 胱 氨 酸（homocysteine，HCY）等逐漸成為研究ASD 的熱點話題。GSH 對于維持細胞內氧化還原反應的平衡起著重要的作用，不少證據都表明ASD 的發生常伴有還原型GSH 的降低[47]，而線粒體功能障礙及神經元凋亡被認為是GSH 與ASD 相關聯的重要病理因素[48]。HCY作為GSH 的上游前體，參與了反硫化途徑并具有細胞毒性，在ASD患兒體內含量高于正常兒童[49]。

3.2 發展趨勢

從關鍵詞的突現詞分析及共現時區圖分析，我們可以大致看出中醫治療ASD的未來趨勢。

3.2.1 治療方面

盡管古代醫家大多將“語遲”歸因于“心氣不足”，但后世醫家根據“胎弱者，稟受于氣之不足也。子干父母，一體而分，而稟受不可不察”揭示其發病也有先天稟賦不足之因，故論治已不再拘泥于“從心論治”，而是增加了“從腎論治”、“從脾論治”等方面，以補益先、后天之本，論治的角度在發展中逐漸趨向多元化。

現階段針刺、推拿、耳穴貼壓、穴位注射等中醫外治法對ASD 的療效、機制等正在漸漸被挖掘，其中，針刺治療關鍵詞頻數最高，已然成為治療ASD 熱門治療方法，在未來將繼續散發獨特的光芒。同時，ASD 的治療方式正在從單一化走向聯合治療，常規的康復治療中西醫結合治療ASD也是未來的發展趨勢。

這幾年來，除了醫療外，ASD 患兒的心理發育越來越得到重視，家長不再一味地僅追求藥物治療及外治方法治療，而是治療與教育并齊，也更注重平素的家庭教育及患兒的心理狀態。

3.2.2 機制探討方面

以前醫者比較專注于各種方法治療ASD 的療效，現在逐漸向探索發病機制上發展，未來也將更注重于機制的研究。

ASD 的病理機制尚不明確，正因如此，現階段對于ASD 的治療仍處于“探索性治療”。ASD 的機制探索方面的研究也在不斷地深入，以往研究者對其的探索大多基于5-HT、DA、NE 等神經活性因子，這兩年氨基酸代謝異常、細胞通路等成為熱點話題，研究方向也開始轉向靶點的研究，在未來期待可以找到ASD 的有效靶點，進一步指導治療。

4 不足與展望

盡管中醫領域治療ASD 正處于上升期、發展期，但文獻總體仍然偏少。在2016 年至2019 年間文獻增長速度達到頂峰，2019 年后則基本維持在一年50 多篇。同時，該領域內作者人數為801 人，但核心作者（發文量≥3 篇）為76 人，僅占總人數的9.5%。盡管固定的醫家之間形成了相對穩定的治療團隊，但各團隊間缺乏合作，也未能形成ASD 的統一診療規范，未來可以嘗試建立多中心的ASD臨床研究。

中醫治療ASD 有其獨特的優勢，但現階段的治療方式大多依托于名醫經驗，而此類經驗很難被國外醫學界認可。尋找基于針刺、基于中藥等的循證醫學依據是未來的科研方向，中醫能否成為ASD 的特色治療方式，有賴于國內學者的進一步的實驗支持。

治療手段上目前以針刺治療為主，中藥治療則稍顯落后。大概是由于ASD 患兒年齡普遍偏小，加上其存在不愿交流、刻板行為等核心癥狀，不能完全配合服用中藥。現在市面上也沒有專用于治療ASD 的中成藥，患兒及家屬依從性差，導致了中藥治療方面較為薄弱。同時，在為數不多的中藥治療經驗中，以針對心脾兩虛型ASD 最為多見，其他證型缺少有效驗方，這也是未來的研發方向。

現有的中藥方雖源于中醫經典，但欠缺對兒科典籍的挖掘，“語遲”之詞在多本兒科著作中出現，如《兒科要略》中:“語遲者，氣血不足，心肺俱怯，用菖蒲丸。”《幼幼新書》中:“《圣惠》治小兒心氣不足，舌本無力，令兒語遲。芍藥散方。”《證治準繩·幼科》中:“調元散，主稟受元氣不足，顱囟開解，肌肉消瘦，腹大如腫，致語遲行遲，手足如分。同神色昏慢，齒生遲，服之效。”但搜索ASD 與調元散，芍藥散，菖蒲丸等關鍵詞，發現幾乎沒有此類文章。古人留下的典籍是中國文化中的瑰寶，這三方雖均為“語遲”之驗方，但仔細辯證，會發現其所治不同：菖蒲丸所治是心肺氣血俱虛，芍藥散主治心氣虛弱證，調元散則偏向于治療腎精虧虛型。盡管現在的病名與古代的病名略有差異，但在未來的探索中我們依然可以著力于兒科古籍內的經方，探尋其臨床療效，爭取最大程度上地發揮中醫藥特色優勢。