基于潛在類別結合隱結構分析的血脂異常患者中醫常見證候特征研究＊

李 敏，何慶勇＊＊，劉旭東，2，鐘小雪，2，吳海芳，2

（1. 中國中醫科學院廣安門醫院 北京 100053；2. 北京中醫藥大學中醫學院 北京 100029）

血脂異常（Dyslipidemia）是指血液中的脂質代謝過程紊亂，發病較為隱匿，患者一般無明顯的臨床癥狀和體征，主要表現為血清總膽固醇（total cholesterol,TC）、血清低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、血清甘油三酯（triglyceride, TG）水平升高，血清高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）水平下降[1]。動脈粥樣硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD）已經成為我國城市和農村人群的主要死亡原因[2]。研究顯示，TC 或LDL-C 升高是心血管疾病的重要的獨立危險因素之一[3]。2012 年-2015 年我國血脂異常調查結果顯示，我國≥35 歲人群血脂異常的患病率為34.7%，高TC、高三酰甘油、高LDL-C、低HDL-C血癥患病率分別為7.5%、14.1%、6.0%、19.2%[4]。西醫推薦他汀作為降脂的基石藥物，但是因受到劑量依賴反應、肝腎功障礙等因素影響，患者的LDL-C 值并未降至目標水平[5]。而中藥因其安全有效、多靶點、治法多樣性等優點在臨床中逐漸受到青睞。目前關于血脂異常的中醫證候研究較多，但觀點尚未統一，不利于血脂異常證治規律的把握與分析。本研究基于前期中國中醫科學院優秀青年科學基金培育專項（ZZ0908023）等課題多中心收集1019例血脂異常患者并對其中醫常見證候進行分析，以期推動血脂異常中醫常見證候的標準化和規范化，為后期研制血脂異常中藥復方制劑提供理論支持。

由于中醫辨證是一個多維度同時聚類的過程，往往有較多的隱藏結構，簡單的單維聚類分析無法更有效的處理辨證的多維性，容易導致證候的誤判。潛在類別分析（latent class analysis, LCA）是描述一組分類變量間相互關系的數學模型，綜合了結構方程與對數線性模型的思想，根據潛在變量與顯在變量的連續和離散性質及其關系，可以對證候分類和證候要素的提取進行潛在變量模型的系列研究分析[6]。潛在變量的“降維簡化”方法可以從群體角度幫助臨床醫生確定血脂異常的證候要素和證候分類，有利于推進中醫辨證的標準化進程[7]。

隱結構模型（latent structure model, LSM）是以貝葉斯網絡及概率圖模型為基礎，通過分析隱類概率、條件概率、互信息及信息覆蓋的等揭示顯性變量背后的隱類特征，深入挖掘顯性變量與隱性變量之間的邏輯關系，是一種為中醫藥研究提出的專用方法[8]。LSM通過收集四診信息，推導分析未知證候要素特征，對隱含的知識進行中醫闡釋，整個學習過程與中醫的診治過程有異曲同工之妙[9]。為了更正確的辨別血脂異常患者的中醫證候類型，以取得更佳的臨床治療效果，本文以1019例血脂異常患者的中醫癥狀和體征信息為數據源，基于潛在類別和隱結構的辨證規則進行癥狀-體征-證候研究，為血脂異常中醫證候研究提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2013 年1 月至2016 年9 月中國中醫科學院廣安門醫院、北京中醫藥大學東直門醫院、北京中醫藥大學東方醫院3 個中心的血脂異常患者，共1019例，其中中國中醫科學院廣安門醫院收集708 例，占69.48%；北京中醫藥大學東直門醫院收集154 例，占15.11%；北京中醫藥大學東方醫院收集157 例，占15.41%。

1.2 診斷、納排標準

1.2.1 診斷標準

西醫診斷標準參考《中國成人血脂異常防治指南》（2007年版)[1]制定。

1.2.2 納入標準

年齡20-90 歲，符合上述診斷標準，簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準

妊娠期或哺乳期婦女，合并高血壓3級、急性冠脈綜合征以及心功能III－IV 級（NYHA 分級）者，合并其他疾病并正處于急性期者，由甲狀腺功能減退、痛風、肝膽疾病及腎病綜合征引起的繼發血脂異常，純合子型高膽固醇血癥患者。

1.3 數據錄入與統計分析

收集的病歷資料進行雙人雙機Epidata3.2 軟件錄入，建立數據庫。包括患者的一般信息、四診信息等。以癥狀、體征為數據屬性，屬性值二值化處理，相應屬性值根據有無設置為“1”“0”。數據錄入完成后經第三人審核，進行異質性檢驗，保證數據錄入誤差控制在5‰之內。導出數據并轉換為逗號分隔的CSV 格式。借助Mplus8.3 軟件對四診信息進行分析，識別其最優癥狀、體征群潛在類別以提取證候要素。以Lantern5.0 軟件構建血脂異常四診信息隱結構模型，結合專業知識，對隱性變量進行綜合聚類分析，分析血脂異常中醫證候及癥狀、體征分布。采用貝葉斯信息則（bayesian information criterion, BIC）評分評價模型，進一步研究其中醫證候診斷及核心病機。

1.4 血脂異常常見中醫證候及相應癥狀、體征的確定

將滿足以下條件的證候作為血脂異常中醫常見證候：結合潛在類別分析中條件概率和潛在類別概率推斷出來的證候要素及專家組意見，并根據隱結構分析，綜合聚類推斷出的結果，判定各聚類的證候名稱，為血脂異常中醫常見證候。

2 結果

2.1 一般信息

本次研究最終共納入1019 例血脂異常患者信息進行研究。男性患者總共525 例（51.52%），女性494例（48.48%）。平均年齡為64.45±12.55歲。

2.2 癥狀、體征頻次分布

本文共調查89項血脂異常患者的癥狀及體征，表1 列出了發生率＞10%的癥狀及體征，共34 項，排名前10位的高頻癥狀、體征分別為舌質紫暗（590，57.9%）、胸悶（585，57.4%）、脈弦（531，52.1%）、苔白（497，48.8%）、眩暈（479，47%）、苔膩（453，44.5%）、失眠（435，42.7%）、倦怠乏力（393，38.6%）、心悸（379，37.2%）、脈滑（375，36.8%）（表1）。

表1 1019例血脂異常患者的高頻癥狀、體征

2.3 潛在類別分析

為了提高參數估計的準確性，本研究選取發生率＞10%的34 項高頻癥狀、體征構建LCA 模型。LCA 模型分析過程包括模型參數化、參數估計、模型識別、擬合優度評價、潛在分類及結果闡述等[10]。一般認為赤池信息準則（akaike information criterion, AIC）、BIC 準則及矯正BIC 準則（adjusted bayesian information criterion,aBIC）均達到最小，模型適配度較好，選擇該情況下的潛在類別較為合適[11]。

2.3.1 潛在類別的模型擬合

為了選擇適當的潛在類別分析模型，本文依次選取潛在類別數1-6 對不同潛在類別模型進行比較（表2）。類別1-類別4 的模型的似然比檢驗指標（lo-Mendell-Rubin,LMR）、基于Bootstrap 的似然比檢驗值（Bootstrapped-Likelihood Ratio Test, BLRT）均為顯著（P＜0.05），AIC值、aBIC值均隨著潛在類別數目的增加而減少，BIC 值則在潛在類別為4 類別時最小。通過參數估計，得到34 個癥狀、體征的潛在類別在3、4 時的條件概率和潛在類別概率，發現類別4 和類別1、2的潛在變量條目存在重復。綜合專業知識及模型的簡約性分析，本研究認為3 個潛在類別的模型為理想模型。

表2 1019例血脂異常患者不同潛在類別分析模型概要

2.3.2 潛在類別模型的參數估計

利用潛在類別模型進行參數估計，得到34個潛在變量條目的條件概率和潛在類別概率結果（表3）。各潛在類別的概率分別為0.249、0.277、0.474，總和為1。依據各條目的潛在類別條件概率特點對各潛在類別進行解釋。如在類別1患者人群中，咳嗽、咳痰、胸悶、苔膩、苔白、喘憋6 個癥狀、體征出現的概率均≥0.5；在類別2患者人群中，苔黃、脈滑、胸悶、便溏、眩暈、苔膩6 個癥狀、體征出現的概率均≥0.5；在類別3 患者人群中，舌質紫暗、胸前區脹痛、胸悶3個癥狀、體征出現的概率均≥0.5。各證候類別前12 位癥狀、體征分布見表4，經過歸納合并后發現，第1類證候要素類別為痰濁、瘀血、氣虛，第2 類證候要素類別為濕熱、陰虛，第3 類證候要素類別為血瘀、氣滯，病位證候要素以脾、肺、心、肝為主。

表3 1019例血脂異常患者不同潛在類別的條件概率和潛在類別概率

表4 血脂異常中醫證候類型

2.4 隱結構分析

2.4.1 構建隱結構模型

將89 個癥狀、體征作為顯性變量，模型學習后分別得到17個隱性變量，分別記作Y0、Y1、Y2…Y16。隱結構模型的BIC總分為-24496.06分（圖1）。

2.4.2 綜合聚類分析

依據專業知識，對17 個隱性變量進行綜合聚類，可聚為5 類。分別為Z1、Z2、Z3、Z4、Z5。綜合聚類模型的BIC評分為-5903.72-7636.88分（圖2～圖6）。

圖2 Z1綜合聚類分析圖

圖6 Z5綜合聚類分析圖

（1） 癥狀、體征綜合聚類陰陽兩虛證權重

圖1 和表5 為根據中醫基礎知識初步詮釋的結果，判斷證候的具體值需要根據綜合聚類權重做最終判定。表5中顯示，綜合聚類分析把病例分為兩類，Z1=S0這類患者約占總體的76%，Z1=S1這類患者占總體的24%。苔白與Z1 的互信息數值最大（0.14），苔黃（0.06）、口干（0.05）、齒痕舌（0.03）、口苦（0.02）次之，依次遞減至舌淡（0.02）時，其累積信息覆蓋度已達99%，而口渴欲飲、面肢浮腫等11 個癥狀的累積信息覆蓋率只占1%，不是描述Z1 證候要素特征必要的信息，Z1=S1 的24%的患者出現齒痕舌（100%）、苔白（94%）、舌淡（85%）、口苦（71%）、舌質紫暗（58%）、舌質紅（49%）、口干（41%）、苔黃（37%），可判定其表現為重度癥狀，而Z1=S0 則為輕度的，所以Z1 主要辨證為陰陽兩虛證，見表5。

表5 癥狀、體征綜合聚類陰陽兩虛證權重

圖1 血脂異常中醫常見證候及其相應癥狀、體征的隱結構模型圖

（2） 癥狀、體征綜合聚類氣滯血瘀證權重

表6 中顯示，綜合聚類分析把病例分為兩類，Z2=S0 這類患者約占總體的94%，Z2=S1 這類患者占總體的6%。胸前區脹痛與Z2 的互信息數值最大（0.03），脈滑（0.02）次之，依次遞減至陰囊濕疹（0.01）時，其累積信息覆蓋度已達99%，而外陰瘙癢等3 個癥狀的累積信息覆蓋率只占1%，不是描述Z2 證候要素特征必要的信息，Z2=S0 的94% 的患者出現月經不調（100%）、陰囊濕疹（100%）、面色?白（100%）、脈澀（98%）、脅脹（98%）、走竄疼痛（96%）、痛有定處（95%），可判定其表現為重度癥狀，而Z2=S1則為輕度的，所以Z2主要辨證為氣滯血瘀證（表6）。

表6 癥狀、體征綜合聚類氣滯血瘀證權重

（3） 癥狀、體征綜合聚類痰濁阻滯證權重

表7 中顯示，綜合聚類分析把病例分為兩類，Z3=S0 這類患者約占總體的48%，Z4=S1 這類患者占總體的52%。眩暈與Z3 的互信息數值最大（0.25），頭痛（0.06）次之，依次遞減至嘔吐痰涎（0.01）時，其累積信息覆蓋度已達99%，而面色萎黃等8 個癥狀的累積信息覆蓋率只占1%，不是描述Z3 證候要素特征必要的信息，Z3=S0 的48%的患者出現頭重如裹（100%）、嘔吐痰涎（100%）、嘔惡（97%）、頭痛（97%）、眩暈（88%），可判定其表現為重度癥狀，而Z3=S1則為輕度的，所以Z3主要辨證為痰濁阻滯證（表7）。

表7 癥狀、體征綜合聚類痰濁阻滯證權重

圖3 Z2綜合聚類分析圖

圖4 Z3綜合聚類分析圖

圖5 Z4綜合聚類分析圖

（4） 癥狀、體征綜合聚類氣虛證權重

表8 中顯示，綜合聚類分析把病例分為兩類，Z4=S0 這類患者約占總體的56%，Z4=S1 這類患者占總體的44%。胸悶與Z4 的互信息數值最大（0.09），納差（0.04）次之，依次遞減至氣短（0.01）時，其累積信息覆蓋度已達99%，而脈弦等3 個癥狀的累積信息覆蓋率只占1%，不是描述Z4 證候要素特征必要的信息，Z4=S0 的56%的患者出現脈弱（97%）、納差（89%）、喘憋（80%）、氣短（80%），可判定其表現為重度癥狀，而Z4=S1則為輕度的，所以Z4主要辨證為氣虛證（表8）。

表8 癥狀、體征綜合聚類氣虛證權重

（5） 癥狀、體征綜合聚類濕熱內盛證權重

表9 中顯示，綜合聚類分析把病例分為兩類，Z5=S0 這類患者約占總體的94%，Z5=S1 這類患者占總體的6%。便秘與Z5 的互信息數值最大（0.09），脘腹脹悶（0.02）次之，依次遞減至便溏（0.01）時，其累積信息覆蓋度已達97%，而呃逆、少苔等24 個癥狀的累積信息覆蓋率只占3%，不是描述Z5 證候要素特征必要的信息，Z5=S0 的94%的患者出現腹痛（97%）、腹滿（97%）、脘腹脹悶（93%）、便溏（89%）、反酸燒心（87%），可判定其表現為重度癥狀，而Z5=S1則為輕度的，所以Z5主要辨證為濕熱內盛證（表9）。

表9 癥狀、體征綜合聚類濕熱內盛證權重

根據潛在類別、隱結構分析并結合專家組意見，初步確定了1019 例血脂異常患者的5 大證候，5 種證候的常見癥狀和體征組合如下（表10）：①陰陽兩虛證：齒痕舌、苔白、舌淡、口苦、舌質紫暗、舌質紅、口干、苔黃；②氣滯血瘀證：月經不調、陰囊濕疹、面色?白、脈澀、脅脹、走竄疼痛、痛有定處、脈數、脈細脈滑；③痰濁阻滯證：頭重如裹、嘔吐痰涎、嘔惡、頭痛、眩暈、咳痰、咳嗽；④氣虛證：脈弱、納差、喘憋、氣短、失眠、胸悶；⑤濕熱內盛證：腹痛、腹滿、脘腹脹悶、便溏、反酸燒心、便秘、心悸。

表10 綜合聚類Z1-Z5的結果

3 討論

血脂異常的基本證治規律可以通過辨證分型來進一步闡釋，辨證論治思維的應用有利于掌握疾病的證治規律。然而血脂異常的臨床中一直存在辨證分型不一致的問題。本課題組前期調研19877例文獻病例，對其證候要素進行歸類合并，發現主要證候要素為痰濁、血瘀、氣虛；主要靶位有脾、肝、腎；主要證候為痰濁中阻證、痰瘀互結證、氣滯血瘀證[12]。課題組又調研了1975 年1 月至2015 年12 月CNKI 發表的5408篇文獻，通過統計文獻中關于血脂異常中醫證候、證候要素等，發現血脂異常常見證候有痰濁阻滯、氣滯血瘀、陰虛陽亢等，常見證候要素有痰濁、陰虛、血瘀等，相關證候要素靶位有脾、腎、肝等[13]。本課題組通過因子分析法對收集的1019 例血脂異常患者的證候要素、靶標進行分析，發現痰濁、血瘀、內熱、氣虛、陽虛、陰虛為主要的證候要素，脾、肺、心、肝為主要靶標[14]。對冠心病合并血脂異常患者證候要素的因子分析結果發現證素以痰濁為主，其次為陽虛、精虧、陰虛，病位靶標以脾、肺、腎為主[15]。

本研究通過運用隱結構模型法和潛在類別分析方法分析1019例血脂異常患者的常見中醫證候，研究結果與課題組既往研究結果具有一致性。痰濁、血瘀、氣虛為血脂異常重要的病性要素；病位要素主要涉及脾、肝、肺；關鍵病機主要是因脾氣不足或脾氣愆滯導致膏脂運化、輸布障礙，從而凝聚成痰生脂，阻塞脈道，導致氣滯血瘀，脈絡痹阻，進而發生血脂異常。痰濁是血脂異常的早期病理變化，瘀血是后期病理產物。因此血脂異常的臨床治療應堅持化痰祛濁、行氣活血的原則，同時兼顧扶助脾氣。以“運脾化濁”理論指導血脂異常調護，運脾方面包括補脾虛、理脾醒滯，化濁方面包括化痰降濁和活血化瘀。

《素問·經脈別論》：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行。”膏脂的代謝與陰液的生成、輸布密不可分，陰液化生、轉布障礙進而導致膏脂在體內蓄積。何偉等[16]用隱結構模型方法評價634 例混合型血脂異常的隱樹結構圖，發現其證候要素以氣虛、氣滯、火熱、陰虛為主，其中以陰虛最為重要。臨床研究證實六味地黃丸可有效改善患者血脂、血壓水平，具有協同改善血管內皮作用，預防動脈硬化的發生，或延緩動脈硬化的進一步發展[17]。本研究也發現陰虛為血脂異常較為常見的病性要素。因此以痰、瘀為血脂異常的病機內涵，在運用化痰活血的治法之時，仍要注意顧護津液。

相較于既往血脂異常證候研究，本研究發現濕熱內盛證也為血脂異常的常見證候。《醫方集解》：“有因濕而生者，有脾虛而成者”，指出濕是生痰的重要原因。濕熱日久，爍津成痰，痰阻脈道，脈絡失養，久病以致瘀。血脂清以“清熱化濕、滌痰消瘀”之法針對“濕熱內蘊、痰瘀互結”型血脂異常具有較好的治療效果[18]。余敏英[19]研究發現，血脂異常濕熱體質患者的人載脂蛋白E（apolipoprotein E,Apo E）基因型ε4/ε4和等位基因ε4的表達較高，進一步指出濕熱體質中血脂異常的發病率更高。國醫大師路志正教授運用祛濕化濁通心方可明顯改善血脂代謝異常患者的臨床癥狀及體征，療效優于絞股藍總苷片[20]。可見清熱利濕對于血脂的調節有一定的作用。

本研究利用潛在類別模型進行參數估計，通過對血脂異常高頻四診信息進行歸納合并，得到3 類共6種主要病性證候要素：痰濁、瘀血、氣虛、濕熱、陰虛、氣滯，病位證候要素以脾、肺、心、肝為主。基于血脂異常的高頻四診信息建立隱結構模型，得出隱性變量，根據潛在類別、專家組意見，對隱性變量進行綜合聚類，最終得到17 個因變量、綜合聚類為5 個證候，包括陰陽兩虛證、氣滯血瘀證、痰濁阻滯證、氣虛證、濕熱內盛證，同時歸納了各種證候的診斷要點。使中醫辨證理論在統計學上得到驗證，證實了中醫證候研究采取潛在類別結合隱結構分析等系列分析方法是適宜的，同時為臨床中血脂異常的中醫辨證論治工作提供了指導和幫助。本次研究是利用潛在類別結合隱結構分析對血脂異常中醫證候進行初步的嘗試與探索，既證實了課題組前期血脂異常中醫證候研究的確切性，又發現了新的血脂異常證候，并對其進行分析。有利于推動血脂異常中醫證候的標準化和規范化，為中醫治療血脂異常的新藥研發的提供了一定的科學基礎。