圖像引導放射治療在中晚期食管癌的擺位誤差分析及臨床研究

楊瑜 柏會明 吉 穎 王婷婷

（鹽城市第二人民醫院放療科，江蘇 鹽城 224000）

中國人口眾多，食管癌占全球癌癥新確診病例的24.00%和癌癥死亡病例的30.00%[1]。在消化道腫瘤中，食管癌比較常見，是全世界癌癥相關死亡的重要原因[2]。2020年全球癌癥統計：食管癌的發病率排名第7位，總體病死率排名第6位，男性發病率高于女性。食管癌有兩種最常見的組織學亞型：鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）和腺癌（adenocarcinoma，AC）。我國是食管癌的高風險地區，主要病理類型是食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC），隨著經濟發展和飲食改善，食管癌的發病率有所下降[3]。食管癌的治療方法有手術切除、化療、放療、免疫治療等，需要根據患者的身體狀況以及腫瘤的病理分期選擇合適的治療方案[4]。指南建議晚期無法手術的ESCC患者主要治療方式是放化療[5]，其主要不良反應有骨髓抑制、放射性食管炎和放射性肺炎，嚴重影響患者預后及生活質量[6]。放射治療是ESCC有效的治療方法之一。放射治療技術已經從經典的二維方法進化到三維適形和調強放射治療。然而，如何確保將準確劑量的化療藥物注入到腫瘤，同時最小化正常組織的照射仍然是放射腫瘤學者的巨大挑戰，特別是由于部位之間的定位誤差和器官的自主運動存在差異。近年來，圖像引導的放射治療（IGRT）大大提高了腫瘤照射的準確性，同時減少了病變周圍健康組織和器官的輻照劑量。錐束CT（CBCT）掃描是一種新型的成像方式，具有最小的輻射照射和相對較快的采集時間。計算機斷層掃描（CT）通過多選排CT（MDCT）和錐形光束CT（CBCT）的圖像引導發展為診斷成像的基本模態。三維圖像引導放射治療（IGRT）與錐束計算機斷層掃描（CBCT）相結合，可以實現更精確的目標定位[7]。IGRT通過放射治療過程中發生的解剖變化，利用影像學、計算機等技術直接或間接顯示目標體積，然后采取糾正措施。通過移動治療臺糾正目標的移動，或糾正設置錯誤，更好地保護了危及器官，減輕了不必要的不良反應[8]。本文觀察三維適形及調強放療對食管癌治療的臨床療效及不良反應的情況，探究了CBCT引導下的IGRT對食管癌患者放療療效及毒性反應的影響，以期為食管癌的臨床治療提供臨床依據。

1 材料與方法

1.1 病歷選擇 以2016年9月至2021年8月鹽城市第二人民醫院腫瘤放療科112例食管癌行根治性放射治療的患者作為研究對象。納入標準：所有患者均為中晚期食管癌，病理類型為鱗癌，TNM分期為Ⅱ～Ⅳ期。排除標準：①排除合并感染性疾病、血液系統疾病、自身免疫系統疾病、存在放療禁忌證、嚴重心肺、肝腎功能不全等患者。②首次進行食管局部放療。③中途因無法耐受放療退出本次研究者。入組患者男性62例，女性50例，年齡48～90歲，平均年齡（73.37±7.98）歲。按接受放療方式的不同分為三維適形組、普通調強組、CBCT引導的強調組3組，三維適形組31例，年齡53～90歲，平均年齡（73.94±8.24）歲，其中同步化療患者有2例；普通調強組25例，年齡48～83歲，平均年齡（72.16±8.74）歲，其中同步化療患者有6例；CBCT引導的調強組56例，年齡53～88歲，平均年齡（73.59±7.57）歲，其中同步化療患者有20例。患者或其家屬均于治療前簽署特殊治療知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 CT模擬定位 患者仰臥位，手臂放在頭部，用熱塑性塑料模具固定。CT定位掃描層厚度為5 mm。除非患者的病情情況不允許或拒絕，否則應使用靜脈注射對比劑進行CT定位，造影前至少6 h空腹。將定位圖像傳輸到放療中心規劃系統以勾勒目標區域。

1.3 計劃設計 CRT采用前后垂直野40 Gy后為避脊髓改兩斜野。定位時以食管鋇劑造影下為參照，結合胃鏡、CT等檢查確定上下界，上下界外放3～5 cm，左右外放1.00～1.50 cm確定照射區域，常規照射，1.80～2.20 Gy/f，5 f/w，照射總量為59.40～68.00 Gy。IMRT治療：在CT層面上逐層勾畫大體腫瘤靶區體積（GTV）和轉移淋巴結（GTVnd），臨床靶區體積（CTV）和計劃靶區體積（PTV），CTV包括沿食管病灶四周外放0.60～0.80 cm食管病灶上下各外擴3～5 cm區域或GTVnd下1 cm，包括高危轉移的淋巴引流區域，如有遠離原發灶的區域淋巴結轉移或不能排除轉移的淋巴結也可包括入CTV，PTV指在臨床靶區的基礎上左右方向外擴0.50 cm的區域。對靶區周圍的重要危及器官進行勾畫并評價。IGRT采用七葉共面照射，靶區劑量要求：95% PTV受照射劑量不低于處方劑量，最高劑量不高于處方劑量107%，處方劑量在54～68 Gy，單次照射劑量為1.80～2.20 Gy，5次/周。雙肺V20≤30%，脊髓受照劑量＜45 Gy，心臟V30≤40%。用劑量體積直方圖（DVH）評價正常組織的輻射劑量。放射治療計劃確定后，醫師、物理學家和技術員應共同定位和驗證，以實施放射治療。CBCT治療組靶區勾畫時，以van Herk[9]推薦公式（MPTV=2.5∑+0.7δ）可以估算擺位外擴邊界值。本三維適形組患者PTV外放0.20 cm。余治療計劃等與調強組無差別。

1.4 CBCT圖像配準 首次治療前需由放療師、物理師及臨床醫師共同擺位，將熱塑膜上標志線與激光線上的線對齊，經共同確認后利用瓦里安加速器自帶的錐形束CT進行掃描。掃描參數：將掃描后的CBCT圖像與模擬定位掃描的CT圖像進行自動配準，然后手動微調，盡量達到兩幅圖像重合的要求。將CBCT掃描結果與治療計劃靶區位置進行對比，記錄患者實際中心位置與治療計劃中心位置在X（左右）、Y（前后）、Z（上下）三維方向上的誤差值。

1.5 評價標準 根據食管造影或胸部CT影像學結果對3組患者治療期間或治療結束后進行近期療效及急性不良反應評價，參考《實體瘤療效評價標準（RECIST）指南1.1版》[10]評估兩組患者臨床療效，完全緩解（CR）：腫瘤病灶全部消失；部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小＞50%，病灶直徑較治療前縮小≥30%；疾病穩定（SD）：腫瘤體積縮小≤50%或增大≤25%，病灶直徑縮小＜30%或增加≤20%；疾病進展（PD）：腫瘤體積增大＞25%，或是有新的病灶出現。（CR+PR）/總例數=局部緩解率。

1.5 數據的處理及統計 應用SPSS 25.0統計學軟件分析數據，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗比較分析，當P＜0.05時為組間差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 擺位誤差測量結果 共有56例食管癌患者在放療前進行CBCT掃描，擺位誤差分別為：X軸（左右）方向（-0.09±0.17）cm，Y軸（前后）方向（0.01±0.28）cm，Z軸（上下）方向（-0.03±0.18）cm。結果顯示，前后方向上移動度最大，最大值達0.60。當超過0.30 mm時重復配對1次。見表1。

表1 CBCT組不同方向得誤差比較

2.2 治療效果及不良反應結果 結果顯示，3組近期局部緩解率對比，差異無顯著性（P＞0.05）。見表2。3組研究對象順利接受治療，治療后CRT組有1例因低鉀血癥出現重癥，IMRT組有1例出現食管深潰瘍，CBCT引導的IMRT組有1例食管深潰瘍和1例出現食管瘺，其余患者毒性反應尚可。3組不良反應發生率中骨髓抑制有統計學意義（P＜0.05），而3組放射性食管炎、放射性氣管或肺炎發生率無顯著性差異（P＞0.05）。見表3。

表2 3組近期臨床緩解率對比

表3 3組不良反應發生率對比

2.3 骨髓毒性結果 鑒于骨髓抑制對3種治療方法有統計學差異，多篇文獻報道化療可導致骨髓抑制[11-12]，因此，為避免這一影響因素的干擾，進一步篩選非化療患者單獨進行比較，發現普通調強放療組較三維適形組并未改善其骨髓毒性（P＞0.05），但CBCT引導下的調強組較普通調強組明顯改善了骨髓抑制（P＜0.05）。

表4 非化療患者骨髓毒性比較

3 討論

局部晚期食管癌的治療仍然是一項重大挑戰，因為局部區域復發和遠處轉移的失敗率很高，局部復發的原因之一是腫瘤靶區局部照射劑量不足。雖然同步放化療可以提高療效，但是大多數老年食管癌患者不能完成標準同步放化療，在某些情況下只能選擇單獨的化學療法或放射治療（RT）。Jingu等[13]研究發現，對同步放化療在≥80歲的食管癌患者進行單純放射治療食管癌與聯合放化療患者效果比較，患者的總生存率（OS）并沒有顯著差異[13]。因此，應在老年患者中慎重選擇聯合放化療治療。盡管NCCN指南推薦50.00～50.40的RT劑量為標準劑量[14]，但這一劑量永遠無法治愈肉眼可見的腫瘤，所以中國指南仍建議食管癌患者行根治性放療的劑量為60 Gy[15]。趙晶晶和龐青松[16]證明高劑量的放療可能會改善局部控制，66～70 Gy的總劑量可以治愈胸外、胸內或食管胃交界處食管癌。雖然高劑量的放療可能會改善局部控制，但食管劑量的增加可能導致嚴重的并發癥，包括潰瘍、穿孔和狹窄等[17]。本研究中有1例食管瘺患者接受放化療序貫治療，在放療劑量達到64 Gy后出現穿孔。食管穿孔是食管癌放療后或放療期間的一種致命性并發癥，目前，沒有令人滿意的治療劑量[18]。因此在食管癌根治性放療聯合化療的患者中，劑量選擇應尤為慎重。

圖像引導放射治療（image-guided radiotherapy，IGRT）是一種先進的放射治療技術，旨在提高治療的準確性[19]。有研究顯示，同步放化療與IGRT相結合在非手術局部ESCC患者中可以改善患者的預后[20]。本研究顯示，利用CBCT引導下的IGRT技術提供了較為準確的外放邊界估計值，減少部分正常組織照射范圍，有可能降低食管癌放射治療中骨髓抑制的劑量，然而在這項使用真實數據的隨機研究中，本研究發現了3組間的短期療效沒有統計學差異，本研究僅做了短期療效分析觀察，未對患者進行長期隨訪，還需進一步研究證實其遠期療效。總之，IGRT患者耐受性良好，可以保護骨髓，值得推薦。

綜上所述，食管癌是世界上最致命的癌癥之一，由于有限的常規治療和嚴重的并發癥影響，結果仍不滿意。隨著食管癌基因組的分子表征，一種新型的治療方法—靶向治療在食管癌的治療中起到了重要的作用。拉莫西單抗（VEGFR）、曲妥珠單抗（HER-2）和派姆單抗（PD-L1）藥物已經用于臨床治療食管腺癌[21]。然而，中國的主要食管癌亞型是SCC，盡管具有全面的分子表征，但是，ESCC可用的靶向治療仍然落后。因此，我國迫切需要制訂準確的ESCC防治方案。目前彭布羅利珠單抗可用于局部晚期、轉移性或復發性PDL-1陽性ESCC患者。ESCC的靶向治療有限，免疫治療僅在二線治療中是一種選擇。未來的靶向療法可能包括CDK4/6抑制劑，PARP抑制劑和靶向NRF2和Wnt信號通路的抑制劑[22]。此外，Heidari等[23]首次開發了一種抗Periostin64Cu-DOTA-F（ab'）2顯像PET探針，發現了一種細胞外基質蛋白—骨膜素，在ESCC患者中使用靶向PET示蹤劑是可行的。在腫瘤微環境骨膜的檢測可以幫助早期發現，手術后隨訪，并在原發和轉移病灶的原位表征。除此之外，硼中子俘獲療法（BNCT）是一種選擇性生物靶向核素治療癌癥的技術。與其他傳統方法相比，該方法具有靶向性好、效率高、對周圍健康組織損傷小等優點。它被認為是治療各種癌癥的有效方法之一[24]。目前，治療食管癌的相關靶向藥物的研究仍是一個熱點。然而，盡管靶向藥物可以改善治療效果，但高昂的治療費用以及藥物獲取的途徑仍然是我們面臨的挑戰。耐藥性一直是臨床癌癥治療中的難題。因此，在開發新的食管癌靶向藥物時，必須考慮并避免靶向治療的這些缺點，以提高治療效果。我們相信，隨著新的治療靶點的發現，將開發出越來越有效的食管癌靶向治療方法，以克服這一致命疾病。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：楊瑜負責研究的設計和實施、論文的撰寫；吉穎、王婷婷負責圖像數據的采集和處理；柏會明負責論文的指導與審閱。