胃癌肝轉移患者預后列線圖的建立與危險分層

許雅潔 龍泉河 杜文濤 姜相君

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，是癌癥相關死亡的第4大原因。肝臟是胃癌最常見的血行轉移部位，且胃癌肝轉移是造成晚期胃癌患者死亡最主要的原因，胃癌肝轉移患者1、3和5年的總生存率分別為33%、6%和4%。近年來，隨著化療、靶向、放療及手術治療的發(fā)展，胃癌肝轉移(gastric cancer liver metastasis,GCLM)的診療雖取得了重大進展，但患者的生存期仍然很短，如何制定全方位的治療策略也成了臨床醫(yī)生關注的焦點。

TNM分期系統(tǒng)是常用的預測腫瘤患者預后的工具。然而，僅用TNM分期評估腫瘤患者的預后具有一定的局限性，因其還與患者年齡、腫瘤部位、是否手術、術后放化療等多種因素相關。目前迫切需要一種能結合患者的病情和腫瘤的特點來預測患者預后的方法。列線圖是一種新的且已被廣泛用于評估多種腫瘤預后的方法，它以更直觀的圖形方式展現(xiàn)，能準確預測單個患者的預后?？捎米髟u估患者預后風險及受益的工具，并有助于臨床醫(yī)生制定個性化的診療策略。

對象與方法

1.數(shù)據(jù)來源：SEER(surveillance epidemiology and end results)數(shù)據(jù)庫是美國國家癌癥研究所建立的腫瘤相關登記數(shù)據(jù)庫，包括了全美28%的癌癥患者的臨床相關信息。使用SEER*Stat8.3.9軟件獲取了2010～2015年經(jīng)病理學或影像學診斷為GCLM的患者的信息，包括年齡、性別、種族、腫瘤部位、腫瘤直徑、組織學分級、病理類型、TNM分期、原發(fā)腫瘤手術情況、肝外轉移、放療、化療、生存時間、生存狀況和死因。此外，回顧性收集2010年1月～2021年7月在青島市市立醫(yī)院診斷為GCLM的患者的臨床資料作為外部驗證組。最后一次隨訪時間為2021年8月1日。

2.納入與排除標準：(1)納入標準：①胃癌為原發(fā)腫瘤；②經(jīng)病理或影像學證實發(fā)生了肝轉移。(2)排除標準：①1種以上原發(fā)腫瘤；②臨床信息缺失較多；③生存信息缺失或不完整患者。

3.統(tǒng)計學方法：各變量的構成以百分比表示，通過單因素和多因素回歸分析確定影響預后的變量。使用R4.0.4軟件構建列線圖，即對每個變量分別賦分，將各個變量的分值相加得到的總分在總分標尺上定位，即得到1、3和5年腫瘤特異性生存期(cancer-specific survival,CSS)的概率。使用C指數(shù)評估模型的預測能力；AUC評價列線圖的敏感度和特異度；校準曲線比較實際結果和預測結果之間的差異。另外，使用X-tile軟件計算列線圖得分的最佳截斷值，據(jù)此對患者進行危險分層，使用-法和對數(shù)秩檢驗比較不同風險患者的生存差異，以<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.人口統(tǒng)計學及臨床病理特征：從SEER數(shù)據(jù)庫中共篩選出8998例GCLM患者。根據(jù)納入排除標準，最終共有4081例患者納入了本研究，以白色人種(2993例，73.34%)、中老年(3859例，94.56%)、男性(2947例，72.21%)為主。將上述患者按照7∶3隨機分為訓練組(=2857)和內(nèi)部驗證組(=1224)，此外，從青島市市立醫(yī)院收集了119例GCLM患者作為外部驗證組。所有患者的信息詳見表1。

2.變量篩選和列線圖構建：對各變量進行單因素回歸分析，結果顯示，年齡、腫瘤直徑、腫瘤部位、組織學分級、病理類型、化療、原發(fā)腫瘤手術、肝外轉移與患者的CSS相關(<0.05，表2)。將上述變量納入多因素回歸分析，得出腫瘤部位、腫瘤直徑、病理類型、組織學分級、化療、原發(fā)腫瘤手術以及肝外轉移是GCLM患者的獨立預后因素(表2)?；谏鲜鼋Y果，建立預測預后的列線圖(圖1)。

3.列線圖驗證：訓練組C指數(shù)為0.720(95% CI:0.710～0.730，=0.005),內(nèi)部驗證組和外部驗證組C指數(shù)分別為0.724(95% CI:0.708～0.740，=0.008)和0.711(95% CI:0.640～0.784，=0.037),均高于TNM分期系統(tǒng)的C指數(shù)(0.557，95%CI:0.543～0.571，=0.007)。訓練組1、3和5年CSS的AUC分別為0.816、0.815和0.769(圖2中A)；內(nèi)部驗證組為0.827、0.814和0.799(圖2中B)，高于TNM分期的AUC(0.521、0.535和0.539，圖2中C)，說明列線圖預測的準確性較高。校準曲線結果顯示列線圖預測值與實際值具有良好的一致性(圖3)。

4.危險分層：使用X-Tiles軟件計算出列線圖總分的最佳截斷值為164和277(圖4)，據(jù)此將患者分為低、中和高風險組。生存曲線結果顯示不同風險層患者的生存概率比較，差異有統(tǒng)計學意義(<0.001，圖5)。列線圖可以成功區(qū)分高危、中危和低危患者的預后。

討 論

本研究結果顯示腫瘤部位、腫瘤直徑、病理類型、組織學分級、肝外轉移、化療及手術情況是GCLM患者預后的獨立影響因素。據(jù)此構建了直觀的列線圖，且列線圖對患者預后的預測能力優(yōu)于TNM分期。在臨床實踐中，列線圖對評估患者的預后優(yōu)勢突出，能幫助臨床醫(yī)生更好地識別患者的預后風險并做出臨床決策。

影響胃癌患者預后的因素眾多，但很少有研究探究胃癌原發(fā)部位對患者預后的影響。近期有研究顯示發(fā)生于胃近端1/3的胃癌患者常并發(fā)上消化道出血、吞咽困難、胃部不適等癥狀，且胃癌更容易轉移，往往預后較差。Riihim?ki等研究發(fā)現(xiàn)，與非賁門癌比較，賁門癌更容易向肝臟轉移,且賁門癌患者的生存率更低。與上述研究相一致的是，本研究將胃底、賁門部的胃癌定義為上1/3，胃體定義為中1/3，胃竇和幽門定義為下1/3。在訓練組和內(nèi)部驗證組中，胃上1/3部腫瘤均占比最多(48.5%和48.3%)。此外相較于胃上1/3部的腫瘤，胃下1/3部位腫瘤的死亡風險更低(HR=0.874，95% CI:0.775～0.987，=0.029)。列線圖中胃上1/3部腫瘤得分也較其他部位更高，這可能與胃上1/3部腫瘤的侵襲性更高、更容易發(fā)生淋巴結轉移和復發(fā)有關。從而也證實了胃上1/3部腫瘤是GCLM患者不良預后因素。

腫瘤直徑對胃癌患者預后的影響目前仍存在爭議，一些研究認為腫瘤直徑與胃癌組織學類型、Borrmann分型、TNM分期有關，是影響胃癌患者預后的重要臨床指標。另一方面，一些研究者認為腫瘤直徑是一個不可靠的指標，通過肉眼或組織學只能粗略測量腫瘤的直徑，腫瘤直徑不能作為影響預后的獨立危險因素。近年來有研究認為，胃癌大于5cm應被視為是預后不良的危險因素。本研究以5cm為分界值，單因素和多因素分析均得出腫瘤直徑≥5cm與GCLM患者預后不良相關?？赡苡捎谀[瘤越大，往往分期越晚，且較大的腫瘤具有較強的侵襲性和轉移性，從而導致預后不良。

GCLM患者出現(xiàn)肝臟以外部位的轉移預示患者進入腫瘤的更晚期階段，提示患者的預后更加不良。而化療是目前進展期胃癌的標準一線治療方法，NCCN臨床實踐指南推薦進展期胃癌的化療藥物主要包括氟尿嘧啶、鉑類化合物、紫杉醇等。在本研究構建的列線圖中，未化療的得分最高，說明化療在影響GCLM患者的預后中非常重要。然而，盡管目前開發(fā)了新的化療藥物及分子靶向藥物，進展期胃癌的預后仍然不樂觀。單獨化療并不能維持部分晚期胃癌患者的長期生存，中位總生存時間僅為13.8個月。

手術在GCLM患者治療中仍存在諸多爭議。一方面，切除癌組織可以減輕腫瘤負荷、消除新發(fā)轉移的來源、改善胃癌所引起的癥狀，延長患者的生存時間。Lasithiotakis等的Meta分析結果顯示，接受胃癌切除術的晚期胃癌患者與非手術治療的患者比較，1年的OS顯著延長(OR=2.6，95% CI:1.7～4.3,<0.001),且患者術后的生活質量和癥狀均有改善。而另一方面,一項多中心的REGATTA研究顯示胃癌切除可能會導致免疫抑制從而促進轉移，術后并發(fā)癥的出現(xiàn)也將會延遲全身化療的時間，降低化療的耐受性,在有單一不可治愈因素的晚期胃癌患者中，姑息性胃切除手術與單純化療比較，沒有顯著的生存益處。本研究所構建的列線圖中，未行手術治療得分僅低于未化療，說明手術在GCLM患者的重要性僅次于化療。手術是GCLM患者預后的保護性因素，也是預測GCLM患者預后的重要預測因子。

綜上所述，本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)構建了可靠的預后列線圖并對患者進行了危險分層。列線圖可以成功區(qū)分不同風險患者的CSS,對臨床診療有一定的指導意義。本研究尚存在一些局限性。首先，SEER 數(shù)據(jù)庫中缺乏患者的具體化療及手術方案，其次，作為一項大型回顧性研究，患者的選擇可能會受到選擇偏差的影響。最后，筆者納入的所有變量都是已知的危險因素，還有許多與GCLM患者預后相關的危險因素仍需要開展進一步研究予以證實。