支原體合并腺病毒感染肺炎患兒臨床特征及危險因素分析

涂莉莉 章曼曼 潘亞囡 周錦慧 李昌崇 林 立

隨著肺炎病原學的變遷，肺炎支原體肺炎已經成為兒童社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)的一種常見類型,占比10%～40%。肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae,MP)感染具有自限性，經大環內酯類藥物治療后臨床預后良好，但仍可引起重癥肺炎和兒童難治性肺炎支原體肺炎(refractory mycoplcasma pneumoniae pneumonia,RMPP)，表現為治療后不緩解，伴有嚴重的肺部損傷等后遺癥。混合其他病原體感染是RMPP的病因之一。MP合并腺病毒(adenovirus,ADV)感染屬于發生率并不顯著的一類臨床合并癥。但由于2019年起，ADV的發生率在全國呈暴發趨勢,導致肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)合并ADV感染的發生率比往年有所升高，尤其在年幼兒童中。與單純支原體感染導致的肺炎比較，這類混合感染患兒病程似乎更長，臨床表現更加嚴重，治療反應欠佳，預后不理想。目前，對支原體混合腺病毒感染肺炎的相關報道較少。本研究目的為探究MP混合ADV感染肺炎患兒的臨床特點和危險因素，為臨床診治提供參考。

資料與方法

1.資料來源：收集溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院住院病案管理系統中2018年1月1日～2019年12月31因CAP住院患兒230例，按照有無合并ADV感染分為MP+ADV感染組(Mix組，=80),單純MP感染組(MP組,=150)。本研究通過溫州醫科大學附屬第二醫院醫學倫理學委員會的審批(倫理審批號：LCKY2020-250)。

2.納入標準：①28天<年齡≤14歲；②社區獲得性感染，入院前病程≤14天；③臨床診斷符合肺炎，診斷標準參照《諸福棠實用兒科學(第8版)》；④實驗室診斷血清MP-IgM陽性和(或)痰液MP-DNA陽性；⑤實驗室痰呼吸道標本免疫熒光法檢測腺病毒抗原陽性。符合以上①②③④或①②③⑤或①②③④⑤者。

3.排除標準：①先天性或繼發性免疫缺陷者；②神經肌肉疾病患者；③慢性肺部疾病、先天性支氣管肺發育不良者；④患心肌病、影響生長發育的先天性心臟病者；⑤合并其他病原菌感染者；⑥新生兒；⑦重要資料缺乏，無法完成統計分析者。

4.資料收集：(1)收集內容:性別、發病年齡、既往肺炎及喘息病史、基礎病史、住院天數、發熱天數、啰音、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細胞計數(white blood cell count,WBC)、中性粒細胞(neutrophil,Neu)比例、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、胸腔積液、肺實變、其他并發癥、吸氧天數、靜脈滴注激素、PICU、氣管鏡、胸部X線片吸收情況、是否反復咳喘、是否再次因感染性肺炎入院、出院后呼吸道再感染次數。(2)收集方式:通過住院病歷和門診病歷收集以上數據。預后數據通過門診隨訪收集，隨訪期限3個月。關注隨訪期間患兒的臨床表現、胸部X線片變化、有無呼吸道再感染及次數、有無因呼吸道感染再次入院。

結 果

1.一般資料：230例肺炎支原體肺炎患兒中，支原體混合腺病毒感染組80例，其中男患兒53例，女患兒27例，患兒平均年齡為3.04±1.60歲。單純支原體感染組150例，男患兒107例，女患兒43例，患兒平均年齡3.51±1.51歲，詳見表1。

2.臨床特征：發病年齡、住院天數、發熱天數、啰音、CRP、WBC、Neu比例、ALT、AST、胸腔積液和總肺部并發癥(包括胸腔積液、肺實變、肺部鈣化、左側胸膜增厚粘連、肺氣腫)的發生率、吸氧天數、PICU入住率、胸部X線片吸收情況、出院后反復咳喘的發生率、出院后3個月內因感染性肺炎的再入院率以及出院后呼吸道再感染次數比較，差異有統計學意義，詳見表1。

3.混合感染影響因素的二元回歸：將單因素回歸分析中差異有統計學意義的因素作為自變量(<0.1為入選標準)，以是否發生混合感染為因變量進行多因素回歸分析。結果顯示,CRP(OR=1.025)、WBC(OR=1.117)、LDH(OR=1.002)為混合感染的獨立危險因素(<0.05)，詳見表2。

4.混合感染影響因素的ROC曲線分析：以CRP、WBC、LDH為預測指標繪制ROC曲線，并根據約登指數求出最佳截斷值。CRP≥30.285mg時預測混合感染的準確度為64.9%，敏感度為42.9%，特異性為85.8%。WBC≥9.355×10/L時預測混合感染的準確度為66.3%，敏感度為64.3%，特異性為67.5%。LDH≥517U/L時預測混合感染的準確度為58.7%，敏感度為35.7%，特異性為84.2%，詳見圖1、表3。

討 論

現普遍研究認為混合感染可以加重MPP患兒病情, 也有MPP混合感染致患兒死亡的報道。MPP混合感染的原因可能為MP的侵襲作用導致了呼吸道黏膜的損傷，內膜纖毛功能受損，黏液不能有效清除，從而為其他病原體入侵創造了條件。本研究發現，MIX組患兒的發病年齡低于MP組，與其他研究結論相一致。可能與低年齡患兒呼吸系統發育不健全，氣道短窄，纖毛運動差，肺泡數量少，更易引起繼發感染相關。與MP組患兒比較，MIX組的住院時間和發熱時間延長、啰音的發生率增高。提示混合感染的患兒病情更加嚴重?？赡芘c低年齡患兒免疫功能不完善以及與ADV共感染之后延長了病原體的清除時間，加重了宿主的炎癥和免疫反應有關。

在實驗室檢查方面，MIX組患兒入院時CRP和Neu比例都高于MP組，WBC略低于MP組。彭力等、Gao等研究報道差異均無統計學意義。ADV感染時，CRP可正?；蛘呱撸准毎嫈悼烧?、升高或下降。MP感染時CRP和WBC均隨著患兒年齡段的變化而表現各異。這表明CRP、WBC、Neu在MP混合ADV感染時可能并無明顯特征性變化。兩組患兒LDH值比較，差異無統計學意義，與Gao等研究結果一致。而彭力等研究表明，與單純 MP組比較，MP合并ADV 組患兒 LDH 值升高。以上互相矛盾的結果表明筆者需要對混合感染的特定病原體進行進一步擴大樣本量的研究和探索更多研究方向。1975年報道MPP誘發肝炎病例，后期隨著診斷意識的提高發生率逐漸上升。

ALT水平可敏感、特異地反映肝細胞損傷程度，是早期肝臟損害的重要指標。本研究MIX組患兒的ATL水平高于MP組。Zhai等也研究發現，ALT水平與MPP的嚴重程度相關。這提示在對混合感染患兒診療過程中應更加注意肝功能的保護。影像學方面，MIX組患兒胸腔積液的發生率以及總并發癥的發生率明顯高于MP組。而彭力等、Gao等報道，在肺外并發癥、胸腔積液發生率等方面比較，并未發現組間差異有統計學意義。但根據自己的研究結果，筆者仍主張醫生注重混合感染患兒的肺部X線片復查。

關于治療方面，對于起病急、進展迅速、病情嚴重的MPP患兒臨床上均有應用糖皮質激素和增加氧療的指征。本研究發現，MIX組患兒的吸氧天數長于MP組，但并未發現兩組患兒在靜脈滴注激素使用率上比較，差異有統計學意義。這與Zhou等、彭力等的文獻報道基本一致。經支氣管鏡的氣道灌洗介入技術可幫助明確病原體，清理呼吸道黏液，減少管腔阻塞，減輕炎性反應，對改善肺炎患兒的病情和預后有積極作用。本研究MIX組患兒氣管鏡的使用率和MP組比較，差異無統計學意義，可能為陽性樣本量較少的原因。對于病情嚴重的MPP患兒，臨床醫生應注意混合感染的可能，積極把握支氣管鏡的應用指征。此外，MIX患兒的PICU入住率高于MP組，再一次提示MPP患兒混合ADV感染會加重病情。

預后方面，出院后復查胸部X線片查看吸收情況，MIX組患兒胸片吸收情況要比MP組患兒差，醫生應該重視混合感染患兒出院后的胸部X線片復查。MIX組患兒出院后門診就診顯示的3個月內反復咳喘率、3個月內再次因感染性肺炎的住院率和出院后3個月內呼吸道再感染次數都高于MP組。這提示混合ADV感染的患兒在預后方面要差于單純MP感染組，且混合ADV感染可能是MPP肺炎患兒3個月內再入院的危險因素。MPP患兒再入院很常見，但目前研究較少。Wang等研究發現，混合甲型流感病毒感染、年齡小和入院體溫是MPP患兒出院后90天再入院的危險因素。此外，未發現的氣道發育異常、自身免疫不足、家庭喂養不當、家庭空氣環境如被動吸煙以及家庭內部交叉感染等也可為其原因。診療過程中應考慮患兒反復感染和再入院的潛在危險因素并給予改善。

了解MPP混合ADV感染的危險因素，對于早期MPP混合感染的臨床診斷具有一定指導價值，但國內外相關研究較少。本研究應用多因素回歸分析和ROC曲線分析顯示，CRP、WBC、LDH是MP混合ADV感染的危險因素，當CRP≥30.285mg、WBC≥9.355×10/L和LDH≥517U/L時對MP混合ADV感染有一定的早期預測價值。CRP、WBC與LDH是反映肺炎嚴重程度及肺外組織損傷的重要生物學標志物，提示對于CRP值高、WBC升高以及LDH值升高(尤其是大于各自的截斷值)的患兒需密切監測患兒病情變化，做到對混合感染的早期識別,早期干預。目前關于MP合并ADV感染危險因素分析的相關報道較少。毛璐易等報道WBC>10/L為MPP同時混合病毒細菌感染的危險因素。戴加哲等研究表明，年齡6個月到2歲、營養性貧血和免疫力不足為支原體合并腺病毒感染的危險因素。而CRP和LDH則主要被報道為難治性肺炎支原體肺炎和重癥腺病毒肺炎的危險因素。以上結論互相交叉補充，表明仍然需要進一步擴大樣本量研究。

目前，針對MP與單一病原體混合感染的研究較少，關注點主要是MP和EB病毒混合感染。對比本研究，MP和EB病毒混合感染的患兒同樣呈現出年齡分布較小、病情較嚴重的特征，如住院時間和發熱時間較長，肺部并發癥(胸腔積液和肺實變)和肺外并發癥發生率較高，有肝功能損害等。在實驗室指標上，MP和EB病毒混合感染組WBC較高，而本研究MP混合ADV感染則表現為WBC降低。CRP、LDH等指標則和本研究一致，即并無統一結論，可能與樣本量大小、診斷方法、統計學方法等多種因素有關。可見MP合并不同病毒感染時病情更加嚴重，但在實驗室指標上則各有特征，可進行深入研究，有助于臨床上區分MP合并不同病毒感染類型。

綜上所述，MP肺炎在表現出發熱時間長、肺部啰音明顯、炎性指標高、合并胸腔積液等并發癥、反復咳喘、病情遷延不愈時需考慮是否合并腺病毒等病毒感染。確診后應及時調整治療措施，把握支氣管鏡治療指征?；旌细腥净純焊尤菀撞l胸腔積液等肺部并發癥，應重視胸部X線片復查?；旌细腥窘M患兒與單純支原體比較預后較差，表現在出院后更加容易發生反復咳喘，再次因呼吸道感染性肺炎而住院的發生率較高。此外，CRP、WBC和LDH檢測對于早期判斷與識別MP混合ADV感染可能具有一定的臨床價值。