安羅替尼聯合放療治療非小細胞肺癌腦轉移瘤療效分析

孫開國 姚元虎

非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)是全球發生率和病死率最高的惡性腫瘤，約50%的患者初診即為晚期，腦是晚期NSCLC常見轉移部位[1]。由于腦轉移瘤侵襲性強，患者預后差，自然生存期僅1～3個月[2]。放療是NSCLC腦轉移瘤的重要治療方法，可延長患者的生存期至7～12個月，但55%的患者在治療后6個月內會復發[3]。血-腦脊液屏障能夠阻止化療藥物由血液進入腦脊液內，因此NSCLC腦轉移瘤的治療是臨床上的難題。近年來，隨著靶向治療研究的深入，靶向藥物的使用顯著改善了NSCLC患者的生存。安羅替尼是我國自主研發的新型低分子酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點多，具有抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞增殖和促進腫瘤細胞凋亡的作用，且為口服型制劑，用藥方便，現已獲批用于晚期NSCLC的三線治療[4]。本研究旨在探討安羅替尼聯合放療對比單獨放療治療NSCLC腦轉移瘤的臨床療效，現報道如下。

對象與方法

1.一般資料：本研究回顧性收集2018年7月～2020年12月徐州醫科大學附屬醫院收治的NSCLC腦轉移瘤患者(n=71)信息。納入標準：①組織病理學或細胞學證實的NSCLC患者；②KPS(karnofsky performance status)評分≥70分；③基因檢測陰性或既往接受靶向治療后進展或不可耐受的陽性患者；④CT或MRI證實的腦轉移瘤患者。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②60天內死亡；③病例資料不完整的患者。根據患者是否服用安羅替尼將其分為安羅替尼聯合放療組(聯合組)和單獨放療組(放療組)。為保證聯合組和放療組各混雜因素能夠均衡可比，將是否服用安羅替尼作為分組變量，性別、年齡、KPS評分、是否吸煙、病理類型、腦轉移瘤個數、免疫治療史和放療類型作為協變量進行1∶1傾向性匹配。本研究通過筆者醫院醫學倫理學委員會審批，所有患者均簽署知情同意書。

2.治療方案：放療即全腦放療(WBRT)、立體定向放射治療(SRT)或WBRT聯合SRT。放療組患者在放療期間、放療前后均未使用安羅替尼和其他對腦轉移瘤患者療效有影響的藥物。聯合組患者在放療期間或放療前后使用安羅替尼輔助治療。安羅替尼：早餐前空腹服用安羅替尼，每次12mg，1次/天，連續口服2周停1周，每3周為1個周期。

3.隨訪及觀察指標：隨訪截止時間為2021年12月1日。放療結束后第1、3、6個月隨訪，2年內每3個月隨訪1次，2年后每半年隨訪1次，隨訪內容包括腦部MRI或CT、胸部CT、上腹部CT或B超，同時收集患者臨床資料，生存時間通過電話隨訪等方式獲取。以患者開始放療時間定義為各生存期的起始時間，總生存期(overall survival，OS)為開始放療時間到患者死亡或最后一次隨訪的時間，無進展生存期(progression-free survival，PFS)為開始放療時間到疾病進展或發生任何原因死亡的時間，顱內無進展生存期(intracranial progression-free survival，iPFS)為開始放療時間到顱內疾病進展或發生任何原因死亡的時間。

4.統計學方法：應用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行統計分析。χ2檢驗分析組間臨床因素的差異，Kaplan-Meier法對生存數據進行分析，并繪制生存曲線，采用Log-rank法分析組間及各亞組的生存差異，多因素COX回歸模型對預后因素進行分析。以P<0.05為差異有統計學意義。采用R語言進行1∶1傾向性匹配分析。

結 果

1.患者的基本特征：共納入患者71例，經1∶1傾向性匹配后兩組患者各有26例，兩組患者的性別、年齡、KPS評分、是否吸煙、病理類型、腦轉移瘤個數、免疫治療史和放療類型比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。聯合組有16例患者在放療期間同步口服安羅替尼治療，3例患者在放療前口服，7例患者在放療后口服。

表1 非小細胞肺癌腦轉移瘤患者的一般臨床資料比較

2.生存分析：截至2021年12月1日，兩組患者均發生了顱內疾病進展，無失訪病例。聯合組患者中位iPFS為7.80(95%CI:6.80～8.80)個月，放療組患者中位iPFS為6.20(95%CI:5.20～7.20)個月，兩組間比較，差異有統計學意義(P=0.003，圖1A)；聯合組中位PFS為6.40(95%CI:5.90～6.90)個月，放療組中位PFS為4.50(95%CI:3.13～5.87)個月，差異有統計學意義(P=0.031，圖1B)。聯合組有4例患者仍存活，其中2例患者繼續口服安羅替尼治療，另外2例患者接受最佳支持治療，放療組患者均死亡，兩組患者的中位OS分別為12.20(95%CI:8.91～15.49)個月和9.80(95%CI:7.93～11.67)個月，差異無統計學意義(P=0.086，圖1C)。

圖1 安羅替尼聯合放療對比單獨放療治療非小細胞肺癌腦轉移瘤療效分析A.顱內無進展生存期；B.無進展生存期；C.總生存期

3.預后因素分析：患者iPFS的單因素分析結果顯示，是否服用安羅替尼(P=0.003)、腦轉移瘤個數(P=0.010)、KPS評分(P=0.028)與患者iPFS相關；性別、年齡、吸煙、病理類型、顱外轉移、有無免疫治療史和放療類型均不是患者iPFS的影響因素(P>0.05)。將單因素分析結果有統計學意義的指標以及接近有統計學意義的指標(包括顱外轉移、有無免疫治療史)納入COX回歸模型，多因素分析結果顯示,是否服用安羅替尼(HR=2.00，95%CI:1.26～3.15，P=0.003)、腦轉移瘤個數(HR=2.71，95%CI:1.41～5.18，P=0.033)是患者iPFS的獨立影響因素，詳見表2。

表2 比較安羅替尼聯合放療與單獨放療治療非小細胞肺癌腦轉移瘤COX法多因素分析結果

討 論

近年來，隨著新型藥物的出現和治療模式的優化，NSCLC患者生存時間延長，腦轉移瘤的發生率也逐年升高[5]。靶向藥物的使用顯著改善了攜帶特定基因突變的NSCLC腦轉移瘤患者的預后，但大部分基因突變陰性的患者尚無有效的治療藥物，整體預后差。對于基因檢測陰性的腦轉移瘤患者，目前可供選擇的方案包括手術、放療、化療和免疫治療等。由于血-腦脊液屏障能夠阻止化療藥物由血液進入腦脊液內，傳統化療在腦轉移瘤中的治療效果較差，僅培美曲塞顯示出細微優勢，顱內病灶客觀緩解率為41.90%[6，7]。放療后血-腦脊液屏障通透性增高，在此基礎上使用替莫唑胺也并未改善患者的生存，甚至會增加不良反應發生率[8]。免疫治療在晚期NSCLC中取得的良好療效激勵研究者探索其在腦轉移瘤中的作用，初步研究發現免疫單藥在腦轉移瘤中的治療療效欠佳，免疫聯合放療可提高顱內控制率，但整體療效有待于進一步提高[9, 10]。

腦轉移瘤的發生機制復雜，可能與血管生成相關。血管生成是多種促血管生成因子作用的結果，其中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)最為關鍵，研究發現，腫瘤中VEGF的表達水平與預后呈負相關[11]。安羅替尼主要通過抗VEGF途徑發揮抗腫瘤作用。ALTER0303事后分析表明，安羅替尼可以延長NSCLC腦轉移瘤患者的iPFS(HR=0.18，P<0.02)和PFS(HR=0.29，P<0.01)，OS也有延長趨勢(HR=0.72，P=0.171)[21]。故有學者提出使用安羅替尼聯合放療治療NSCLC腦轉移瘤患者。黃行志等[13]研究表明，安羅替尼聯合放療治療NSCLC腦轉移瘤患者的客觀緩解率和疾病控制率可達到60.00%和90.00%，而單純放療僅為35.55%和55.00%(P<0.05)。同時還有研究表明，安羅替尼聯合放療可通過時機的選擇進一步改善患者的生存[14]。

本研究顯示，聯合組患者在iPFS(7.80個月vs 6.20個月，P=0.003)和PFS(6.40個月vs 4.50個月，P=0.031)方面均優于放療組，OS方面也有獲益(12.20個月vs 9.80個月，P=0.086)。安羅替尼聯合放療帶來生存獲益的可能原因為：①長程放療會增加VEGF表達，使腫瘤產生放療抵抗，安羅替尼可以下調VEGF核糖核酸及蛋白的表達，發揮放療增敏作用[15]；②放療后的腫瘤進展依賴新生血管生成，而安羅替尼可以阻止血管生成，從而減少腫瘤中氧氣的含量，延緩腫瘤生長。本研究多因素分析結果表明，是否服用安羅替尼和腦轉移瘤個數為影響預后的主要因素(P<0.05)。Brown等[16]研究報道，腦轉移瘤個數>3會明顯降低患者的生存率。

本研究進一步說明與單獨放療比較，安羅替尼聯合放療治療NSCLC腦轉移瘤療效更佳。但由于本研究納入樣本量有限，未能對給藥時機做出進一步分析。Magnuson等[17]回顧性分析50例NSCLC腦轉移瘤患者，其中17例先口服靶向藥物治療，33例先接受放療，結果表明，先行放療療效更好。多項回顧性研究和Ⅱ期臨床試驗表明，在接受放療的同時口服靶向藥物治療可取得更好的顱內病灶控制且未增加不良反應發生率[18, 19]。由此推斷安羅替尼同步放療可能是最佳的給藥時機。

腦轉移瘤導致的瘤周水腫影響患者的臨床療效和生活質量[20]。患者在放療期間瘤周水腫會加重，使用激素和滲透性脫水劑可獲得一定療效，但長期使用會帶來嚴重的不良反應。既往研究證實，瘤周水腫屬于血管源性水腫，VEGF表達增多是其產生的主要因素[21]。楊澤興等[22]研究表明，在放療期間聯合應用貝伐單抗(高分子抗血管生成藥物，為靜脈用藥)可縮小瘤周水腫體積，改善患者的臨床癥狀。安羅替尼作為一種低分子抗血管生成藥物，作用靶點多，理論上也具有減輕瘤周水腫的作用。在Wang等[23]開展的研究中，50例NSCLC腦轉移瘤患者在放療前1周開始口服安羅替尼，結果顯示，腦轉移瘤患者的瘤周水腫得到有效控制，且不良反應基本可控。與貝伐單抗不同，安羅替尼為口服制劑，對于接受放療的腦轉移瘤患者來說，使用更加便捷。

本研究也存在以下不足：①本研究為回顧性研究，盡管使用1∶1傾向匹配方法，但基線特征的差異仍然無法忽視；②樣本量少，未能進行亞組分析找出最佳的受益人群；③未能對兩組患者的不良反應進行評估。綜上所述，對于基因檢測陰性的NSCLC腦轉移瘤患者，安羅替尼聯合放療較單純放療能夠帶來更好的生存獲益。