胎膜早破合并絨毛膜羊膜炎與極早產兒呼吸窘迫綜合征的相關性研究

蔡 娜，陳志強，陶 敏，廖 偉

(陸軍軍醫大學第一附屬醫院兒科，重慶 400038)

近年來，全球早產率呈逐年上升趨勢，我國早產兒出生率達7.1%[1]，而其中胎膜早破(premature rupture of membranes，PROM)是導致早產的主要原因之一，由胎膜早破導致的早產占早產總數的40%～50%[2-4]，胎膜早破后在各種因素作用下易發生宮內感染，繼發絨毛膜羊膜炎，對胎兒產生影響，在此過程中有大量的炎癥因子參與。新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是早產兒最常見疾病之一，該病是由于肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)缺乏引起，多見于胎齡<32周的極早產兒，發病率隨胎齡減小而增加，胎膜早破、炎癥因子對早產兒肺發育有重要影響，白冰等[5]研究證實在孕鼠動物模型上，當羊膜腔內注射脂多糖誘導絨毛膜羊膜炎時，可促進早產大鼠胎肺成熟，國外研究[6]也發現暴露于絨毛膜羊膜炎的新生兒，NRDS發病率降低，但有不一致的報道，提示暴露于絨毛膜羊膜炎的新生兒由于肺發育不成熟，NRDS發病率增加[7-8]，且更易發生重度呼吸窘迫綜合征[9]；而國外一項Meta分析[10]發現組織學絨毛膜羊膜炎對NRDS的發生沒有影響；因此，對于絨毛膜羊膜炎對胎兒肺發育的影響存在不一致結論，且有關研究多為基礎研究，臨床研究較少。同時，針對胎齡<32周的早產兒發生NRDS與胎膜早破合并絨毛膜羊膜炎關系的研究尚無報道。本研究通過回顧性分析某院2016年6月—2019年6月收治的胎齡<32周早產兒的臨床資料，探討孕母PROM時有無合并絨毛膜羊膜炎對極早產兒發生NRDS的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年6月—2019年6月該院新生兒重癥監護病房收治的胎齡<32周的新生兒。入選新生兒產前均規范使用地塞米松促進胎肺成熟。排除標準：(1)胎齡≥32周的新生兒；(2)遺傳代謝性疾病、先天性畸形者；(3)產前未使用或未規范使用地塞米松者；(4)病歷資料不全者。根據孕母是否發生PROM分為PROM組和對照組，對照組為因孕母妊娠期高血壓、膽汁淤積、前置胎盤等因素而早產者，PROM組再根據孕母是否確診為絨毛膜羊膜炎，分為PROM合并絨毛膜羊膜炎組(PROM感染組)和PROM未合并絨毛膜羊膜炎組(PROM無感染組)，其中對照組和PROM無感染組的孕母及新生兒均無感染。本研究獲得中國人民解放軍陸軍軍醫大學第一附屬醫院倫理委員會批準(KY20200043)。

1.2 研究方法 比較三組新生兒NRDS發病情況。采用隨機數列表，從三組中選取NRDS新生兒。

收集以上三組新生兒臨床資料，包括性別、胎齡、出生體重等一般情況，同時，記錄三組新生兒以下指標，以比較三組新生兒NRDS嚴重程度：①胃液泡沫試驗：入院后取胃液進行泡沫試驗，無泡沫者為陰性，表示PS缺乏，泡沫少于試管周圍一圈為弱陽性，試管周圍一圈或雙側泡沫為陽性，表示PS較多；②PS使用次數：在三組NRDS新生兒中，若出生后需有創呼吸機輔助通氣者，均給予70 mg/kg牛肺表面活性物質經氣管插管滴入，其余NRDS新生兒若使用無創呼吸機無法改善呼吸困難者，給予70 mg/kg PS經氣管插管滴入，部分新生兒使用1次PS后復查胸片仍可見明顯NRDS改變，或呼吸機參數無法下調者給予第2次甚至第3次PS治療；③胸片：PS使用后8～12 h復查胸片以了解肺部情況，胸片提示雙肺未見透光度減低者為無NRDS，雙肺透光度降低或出現支氣管充氣征為輕度NRDS，胸片提示雙肺透光度明顯降低，伴心緣模糊或呈“白肺”為重度NRDS；④呼吸機使用情況：超低出生體重兒、出生后自主呼吸弱或面罩氣囊正壓通氣無效者，出生后直接給予有創呼吸機聯合PS治療；其余NRDS新生兒，先給予無創呼吸機輔助通氣，當無創呼吸機輔助通氣不能改善呼吸困難或經皮血氧飽和度維持不佳者，采用INSURE技術，即氣管插管-PS-拔管，拔管后給予無創呼吸機輔助通氣，當無創呼吸機無法維持時，改為有創呼吸機輔助通氣。

1.3 PROM診斷標準 PROM診斷根據病史和體格檢查確診，當觀察到羊水經陰道流出，陰道液pH值呈堿性，或陰道液涂片后鏡檢出現羊齒狀結晶，當臨床診斷不確定時，采用實驗室檢查來確診[11]。

1.4 絨毛膜羊膜炎診斷標準 包括組織學絨毛膜羊膜炎和臨床型絨毛膜羊膜炎；組織學絨毛膜羊膜炎的診斷標準為胎盤病理診斷發現有中性粒細胞彌漫浸潤在絨毛膜及羊膜組織中，臨床型絨毛膜羊膜炎診斷標準為孕婦有發熱，并至少有下列4項中的1項即可診斷：①母體心率≥100次/分，胎兒心率≥160次/分；②子宮壓痛；③宮腔內羊水惡臭；④孕婦白細胞計數≥15×109/L、中性粒細胞≥90%。

1.5 NRDS診斷標準 參照《實用新生兒學》(第四版)中NRDS診斷標準[12]，即出生后出現進行性呼吸困難，結合胃液泡沫振蕩試驗及胸片結果等確診。

2 結果

2.1 新生兒一般情況 2016年6月—2019年6月共收治胎齡<32周滿足入選條件的早產兒284例。其中胎膜早破組148例(PROM感染組51例，PROM無感染組97例)，對照組136例。PROM感染組中42例確診NRDS，發病率82.4%；PROM無感染組中66例確診NRDS，發病率68.0%；對照組101例確診NRDS，NRDS發病率74.3%。對照組與PROM無感染組早產兒NRDS發病率比較，差異無統計學意義(χ2=1.080，P=0.299)；PROM感染組與PROM無感染組早產兒NRDS發病率比較，差異有統計學意義(χ2=3.471，P=0.062)。采用隨機數列表，從三組中選取NRDS新生兒，分別為對照組(50例)、PROM無感染組(50例)、PROM感染組(42例)。比較對照組、PROM無感染組及PROM感染組早產兒的性別、胎齡、出生體重，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 三組早產兒一般情況

2.2 三組早產兒胃液泡沫試驗結果 三組早產兒胃液泡沫試驗結果比較，差異無統計學意義(χ2=4.259，P=0.372)，但PROM無感染組早產兒陰性例數為35例，陰性率(70.0%)較低，弱陽性及陽性者為15例，陽性率(30.0%)較高，見表2。

表2 三組早產兒胃液泡沫試驗結果

2.3 三組早產兒呼吸機使用情況 使用無創呼吸機者對照組17例(34.0%)，PROM無感染組37例(74.0%)，PROM感染組11例(26.2%)，而PROM感染組使用有創呼吸機者31例(73.8%)，使用率最高，三組早產兒呼吸機使用情況比較，差異有統計學意義(χ2=25.331，P<0.01)。PROM無感染組無創呼吸機使用率最高，對照組次之，PROM感染組最低。見表3。

表3 三組早產兒呼吸機使用情況

2.4 三組早產兒PS使用情況 三組早產兒PS使用率比較，差異有統計學意義(χ2=13.904，P=0.031)。PROM無感染組早產兒未使用PS人數(8例)最多，而PROM感染組早產兒中PS使用2次及以上比率最高(16.7%)；PROM無感染組早產兒PS使用率(84.0%)最低，對照組早產兒PS使用率為98.0%，PROM感染組早產兒PS使用率為97.6%。見表4。

表4 三組早產兒PS使用次數

2.5 三組早產兒使用PS后胸片復查結果 使用PS后8～12 h復查胸片以了解肺部情況，結果顯示三組早產兒使用PS后呼吸窘迫綜合征發生情況比較，差異有統計學意義(χ2=11.173，P=0.025)。PROM無感染組早產兒復查胸片未見NRDS表現者比率(88.0%)較高，無重度NRDS者；對照組早產兒未見NRDS表現者比率為82.0%；而PROM感染組早產兒復查胸片仍可見重度NRDS表現者比率(9.5%)較高。見表5。

表5 三組早產兒復查胸片NRDS發生情況

3 討論

PROM是早產合并NRDS的重要誘發因素，而PROM多與感染有關，其中微生物感染是最主要的原因[13-14]，另外，物理性及化學性因子、異物、變態反應等非生物學因素也可誘導炎癥，引起PROM。PROM與宮內感染相輔相成，孕婦合并宮內感染時，易發生PROM；而PROM發生后病原體可直接通過宮頸進入羊膜腔，進一步加重宮內感染，發生絨毛膜羊膜炎。目前，PROM的發病機制尚不明確，大多數學者認為促進PROM發動的一個重要原因是炎癥反應，誘發炎癥因子分泌，引起炎癥反應加強或失衡導致分娩提前啟動[15]。國內外研究[16-17]表明，發生PROM孕婦的羊水及血清中白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)等炎癥因子水平升高，而PROM、炎癥因子與早產兒肺發育存在密切關系。Kallapur等[18]發現在羊膜腔內注射內毒素可引起肺部炎癥細胞浸潤和炎癥因子升高，促進肺成熟。Bry等[19]發現在羊膜腔內注射IL-1可以誘導肺表面活性物質蛋白(surfactant-associated protein，SP)的表達，從而促進肺成熟。體外試驗發現IL-1可以增加早期兔胎肺組織中SP-A、SP-B、SP-C的表達，由此推測炎癥因子對促進肺成熟發揮重要作用[20]；然而，也有研究[21]表明，炎癥不利于胎兒肺成熟；在宮內感染新生大鼠的動物模型研究[22]中發現，宮內感染組新生大鼠肺組織肺泡數目減少、體積變大，同時新生大鼠肺組織內TNF-αmRNA和IL-1β mRNA水平的增高，提示宮內感染可能通過胎肺內炎癥細胞因子的大量生成與釋放影響肺泡發育；在轉基因小鼠模型研究[23-24]中發現，IL-1β在肺組織內過度表達可干擾正常肺血管發育和肺泡化進程；TNF-α的過度表達可導致肺部炎癥、肺氣腫、肺纖維化等，上述結果表明，一方面炎癥刺激可能阻礙肺發育，導致NRDS；另一方面，炎癥反應可能促進PS生成，降低NRDS的發病率。因此，這些炎癥因子在什么情況下對胎肺發育有益，從而減少NRDS的發生值得深入研究。

NRDS是由于PS缺乏引起，多見于胎齡<32周的極早產兒，NRDS發生與胎齡、性別、出生體重等因素有關，本次研究早產兒胎齡、性別、出生體重比較差異均無統計學意義，PROM無感染組NRDS發病率最低，PROM無感染組NRDS早產兒無創呼吸機使用最多，PS使用次數最少，且使用PS后復查胸片NRDS程度最輕，病情恢復最快，對照組次之，三組間比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)，提示PROM無感染早產兒NRDS發病率低，程度較輕，對有創呼吸機依賴小，且使用PS后恢復快。結合本研究結果及國外研究[21,25]，本研究推斷PROM未伴有感染時，IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子適當分泌增多，而這些適度的炎癥可促進肺成熟，增加PS的分泌，降低NRDS發病率及嚴重程度，而當PROM孕婦發生明顯感染(如絨毛膜羊膜炎)時，孕婦羊水及血清中上述炎癥因子水平顯著升高[26]，體內炎癥反應平衡打破，炎癥介質釋放明顯增多，形成“瀑布效應”樣炎癥級聯反應，出現過度炎癥反應，而引起廣泛性肺組織細胞損傷，從而增加NRDS發病率及嚴重程度。

綜上所述，當孕母PROM無感染時，早產兒NRDS發病率低，且程度較輕，而當PROM孕母合并絨毛膜羊膜炎時，NRDS發病率升高，且程度較重；因此，當臨床上發生PROM時，應密切監測孕婦炎癥指標變化，指標正常者可盡量延長孕周，可通過監測羊水、血清內炎癥因子變化預測胎兒NRDS發病率，IL-1、TNF-α等炎癥因子輕度升高，可使早產兒肺組織處于最佳狀態，NRDS發生率降低，嚴重程度較輕，該類胎兒出生后可嘗試僅給予無創呼吸機支持治療，避免氣管插管造成對新生兒的損傷，同時，不盲目使用PS，以減輕家屬經濟負擔，即使病情需要使用PS后也可嘗試盡早拔管，改為無創呼吸機；而當PROM孕母炎癥指標明顯升高時，尤其是考慮絨毛膜羊膜炎時，應及時終止妊娠，以阻止炎癥因子過度表達對肺組織造成損傷，以降低NRDS發病率和嚴重程度，若該類胎兒出生后確診NRDS，通過本研究結果，提示可能該類胎兒出生后NRDS程度較重，應盡早給予PS和呼吸機輔助支持治療，以提高存活率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。