肝纖維化-4 指數評價心力衰竭預后價值的Meta 分析

聶流暢，李秀芩，李紹冰

心力衰竭是心血管疾病的終末階段。由于心臟供血不足或循環淤血，心力衰竭患者常會出現肺、腎臟、肝臟等器官功能受損。心力衰竭引起的肝血流量減少或肝淤血會導致肝臟損傷，進而出現肝硬化[1]，而肝硬化也會增加心力衰竭患者再次住院的風險[2]。肝纖維化-4（Fibrosis-4）指數是一種通過臨床和實驗室參數（如年齡、氨基轉移酶水平和血小板計數）評估肝纖維化的簡單指標。近年來，Fibrosis-4指數不斷被應用于心力衰竭領域。有臨床研究表明，Fibrosis-4 指數升高與各種病因的心力衰竭患者的死亡及再入院有關，隊列研究報告了Fibrosis-4指數預測心力衰竭患者不良結局的價值[3-4]。本研究通過對已發表的相關隊列研究進行系統回顧及Meta 分析，總結Fibrosis-4 指數評估心力衰竭患者全因死亡和主要不良心血管事件的價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 圖書館、中國知網、萬方數據庫、維普網、中國生物醫學文獻數據庫（CBM），檢索時間為自建庫至 2021 年7 月，采用主題詞+自由詞的方法進行文獻手動檢索，并補充檢索納入文獻的參考文獻。英文檢索詞包括：Heart failure、Cardiac Failure、Fibrosis-4 index、FIB-4 等；中文檢索詞包括：心力衰竭、Fibrosis-4 指數、FIB-4 等。

文獻納入標準：（1）研究類型：隊列研究；（2）研究對象：心力衰竭；（3）研究內容：根據Fibrosis-4 指數將患者分組，Fibrosis-4 指數=[年齡（歲）× 天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）（U/L）]/[血小板計數結局指標：全因死亡及主要不良心血管事件（包括復發性心絞痛、急性心肌梗死、嚴重心律失常、心力衰竭、心血管死亡等）。

文獻排除標準：（1）重復發表文獻；（2）非中英文文獻；（3）動物實驗、綜述、摘要及評論。

1.2 文獻篩選及文獻質量評估

由兩名研究者按照文獻納入和排除標準進行文獻篩選，提取資料并交叉核對，如出現分歧時協商解決或聽取第三方意見解決。資料提取內容包括：第一作者、發表時間、研究類型、研究地區、研究人群基本特征及樣本量、隨訪時間、Fibrosis-4 指數測量時間和Fibrosis-4 指數分析模式、主要結局事件。由兩名研究者獨立使用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對納入研究進行評價并交叉核對。

1.3 統計學方法

采用Revman 5.4 軟件對納入文獻進行Meta 分析，Cochran's Q 檢驗評估納入的隊列研究之間的異質性以及估計I2統計量。如果I2＞ 50%，則認為存在顯著異質性，使用隨機效應模型來合成HR 數據；如果I2≤50%，使用固定效益模型來合成HR 數據。以Fibrosis-4 指數作為分類變量進行研究，提取HR（95%CI）。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索134 篇文獻，剔除重復文獻后剩余57篇文獻，排除綜述、系統評價、評論、動物實驗共16 篇，閱讀摘要后排除研究內容不吻合文獻24 篇，閱讀全文后排除研究方法不吻合7 篇及結局不一致3 篇，最終選擇7 項隊列研究，共4 454 例患者進行Meta 分析。文獻檢索及篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

2.2 研究特點及質量評估

Meta 分析共納入7 項隊列研究，包括2 項回顧性研究和5 項前瞻性研究。納入研究的NOS 質量評分為7～9 分，均屬于高質量研究。各研究的基本特 征及質量評價結果見表1。

表1 納入文獻的基本特征及NOS 評分

2.3 Fibrosis-4 指數與心力衰竭的關系（表2）

表2 Fibrosis-4 指數與心力衰竭關系的Meta 分析及亞組分析

納入7 篇文獻，經過異質性檢驗，I2=68%，且Q 檢驗的P=0.004，提示本研究選擇的文獻之間存在較強的異質性，故選擇隨機效應模型進行Meta 分析。Meta 分析結果顯示，在調整混雜因素后，Fibrosis-4 指數高是心力衰竭患者全因死亡及主要不良心血管事件的危險因素（HR=1.23，95%CI：1.11～1.36，P＜0.001）。在每次排除1 項研究的敏感性分析中，結論不變。采用隨機效應模型的亞組分析結果與整體分析結果基本一致。

3 討論

心力衰竭主要是心臟結構或功能異常引起的心臟收縮或舒張功能受損，進而引起一系列病理生理變化，常導致外周循環淤血和臟器灌注不足，是各種心血管疾病的終末階段。有研究表明，心力衰竭患者的疾病進展與肝臟僵硬程度的變化相關[12]，心力衰竭引起的動脈灌注減少和靜脈被動充血通常會引起肝功能異常，肝血流量和動脈流量減少引起肝損傷，該機制被稱為缺氧性肝病。在急性心力衰竭階段，當心輸出量對于肝細胞的代謝需求變得相對不足時，缺氧性肝病導致急性肝細胞壞死，進而出現肝臟纖維化和預后不良[13-14]。而肝淤血中心靜脈壓升高同樣導致肝細胞萎縮和肝竇周水腫，肝竇中較高的靜水壓可使小葉中心肝細胞壞死，并且肝竇損傷與AST 的清除受損也有關。如果心力衰竭持續存在并惡化，小葉中心肝細胞壞死可擴展到外周區域，然后是結締組織的沉積和擴散，組織將一條中央靜脈橋接到另一條中央靜脈，最終出現肝硬化[1,15]。

心原性肝病引起的肝淤血很容易進展成為肝纖維化，因此，早期應用肝纖維化評分系統對心力衰竭患者進行風險評估具有一定的意義[16]。目前，Fibrosis-4 指數被認為是肝病患者肝纖維化的簡單生物標志物[17]，可顯示肝臟僵硬程度和肝臟蓄積障礙情況，被廣泛應用于評估非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的肝纖維化程度，同時NAFLD 是一種新型心血管危險因素，與心力衰竭的發病率和死亡率有關[18-19]。Fibrosis-4 指數可以通過年齡、血小板計數、AST 和ALT 計算得到，在臨床工作中容易獲得，有部分研究顯示，Fibrosis-4 指數增高可以預測心力衰竭患者的不良預后[20-21]。據報道，升高的AST 是Fibrosis-4 指數的組成部分之一，是肝細胞壞死和肝纖維化的敏感標志物，AST 的表達來自各種器官，包括肝臟、心肌、骨骼肌和紅細胞，且小葉中心區肝細胞的AST 水平高于ALT，這些機制支持急性心力衰竭患者氨基轉移酶水平升高以AST為主的發現。同時，肝靜脈壓力升高引起的血流停滯還有利于血竇、肝小靜脈和門靜脈內的血栓形成，從而影響血小板計數，但血小板計數減少不僅是由于肝充血，還可能是充血引起的骨髓功能障礙，以及心力衰竭患者交感神經系統的激活[22]。但是也有研究表明，Fibrosis-4 指數僅與射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者有關，對于射血分數中間值的心力衰竭（HFmrEF）和射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）患者來說，主要不良心血管事件無顯著差異[6]。

Meta 分析結果顯示，Fibrosis-4 指數較高的心力衰竭患者全因死亡及心血管事件的發生風險明顯高于Fibrosis-4 指數較低的患者，對年齡、疾病類型、研究類型進行亞組分析，結果與整體分析結果基本一致，年齡可能是異質性的主要來源。Fibrosis-4 指數計算公式包括了年齡，但目前沒有證據表明其對心力衰竭預后的預測與年齡有關。該研究結果提示Fibrosis-4 指數評估的肝纖維化與心力衰竭患者的不良臨床結局密切相關，可指導心力衰竭患者的預后評估。

本研究也有一些局限性：僅納入7 篇文獻，以回顧性隊列研究為主且結果有異質性，可能與各項研究的Fibrosis-4 指數分類方式不一致有關，但是受納入研究數量的限制，無法按此進行亞組分析。受納入研究數量及質量影響，上述結論仍需要多中心、大樣本、長時間、高質量的前瞻性研究予以證實。

綜上所述，較高的Fibrosis-4 指數與心力衰竭患者因心力衰竭再入院或全因死亡的風險相關，雖然該指數相對較新，但其測量方式簡單便捷，可反復計算動態監測結果，對不良結局有很好的預測性，獨立于其他心力衰竭生物標志物或臨床指標，可以應用于臨床工作中。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突