草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合普拉克索對帕金森病非運動癥狀的療效

李 華，白清清，梁 艷

帕金森病是臨床上常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，臨床表現(xiàn)包括運動癥狀與非運動癥狀。運動癥狀主要包括行動遲緩、靜止性震顫及肌強直等；非運動癥狀包括感覺障礙、睡眠障礙、神經(jīng)精神障礙及自主神經(jīng)功能障礙等，且以抑郁癥狀較為常見。有研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病非運動癥狀抑郁的患病率和嚴重程度隨時間推移而逐漸增高，不僅加重了運動功能障礙及認知功能障礙，還嚴重影響患者積極治療的主動性，因此，關(guān)注帕金森患者抑郁癥狀的治療尤為重要。黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)受累是帕金森運動癥狀發(fā)生的主要機制，血清素能系統(tǒng)失調(diào)是帕金森病非運動癥狀產(chǎn)生的重要原因。本研究應(yīng)用草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合普拉克索治療帕金森病并觀察其臨床療效，同時分析血生化指標，旨在為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 選取解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心2017-01至2020-01收治的帕金森病患者72例為研究對象，以給藥種類不同分為對照組和試驗組，每組36例。對照組男24例，女12例，年齡60～70歲；試驗組男20例，女16例，年齡60～70歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)符合2016版《中國帕金森病的診斷標準》；(2)簡易智能狀態(tài)評分(MMSE)不低于24分；(3)精神狀態(tài)診斷符合抑郁發(fā)作或抑郁診斷標準；(4)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分不低于17分。排除標準：接受過腦部立體定向手術(shù)；對藥物有嚴重過敏性反應(yīng)；有精神疾病家族史。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會審核通過。

1.3 治療方法 對照組給予帕金森常規(guī)治療藥物：多巴絲肼片(上海羅氏制藥有限公司，商品名美多芭，規(guī)格為左旋多巴200 mg/片與芐絲肼57 mg/片)，口服，125 mg/次，4次/d；鹽酸普拉克索片(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG,商品名森福羅，規(guī)格為0.25 mg/片)，口服，0.25 mg/次，3次/d。

試驗組在此基礎(chǔ)上給予草酸艾司西酞普蘭片(西安楊森制藥有限公司，商品名來士普， 10 mg/片)，早晨口服，10 mg/次，1次/d。

1.4 觀察指標及療效評價標準 比較治療前及治療后1、2、3個月的HAMD評分及帕金森病綜合評分(UPDRS)Ⅲ評分。HAMD評分不低于24分為嚴重抑郁，17～24分為輕、中度抑郁，不超7分為無抑郁癥狀。UPDRSⅢ評分越低，患者狀況越佳。于清晨空腹抽取患者靜脈血液 5 ml作為標本，采用全自動生化分析儀測定并比較兩組治療前及治療后3個月血清同型半胱氨酸(HCY)、胱抑素C(CysC)及尿酸(UA)水平。

2 結(jié) 果

2.1 漢密爾頓抑郁量表評分及帕金森病綜合評分Ⅲ比較 試驗組治療后1、2、3個月的HAMD評分和UPDRSⅢ評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05，表1、2)。

2.2 血生化指標 試驗組治療后3個月的HCY和 CysC水平均低于對照組，試驗組UA水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05，表3)。

3 討 論

有神經(jīng)生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病非運動癥狀可能發(fā)生在帕金森病的前驅(qū)癥狀階段。較為典型的非運動癥狀是抑郁癥狀，其發(fā)病機制尚未明確，大多數(shù)認為其與患者的內(nèi)源性生物學(xué)改變存在密切關(guān)系，此外還與患者的教育背景、家庭環(huán)境等相關(guān)。從神經(jīng)生物學(xué)角度分析，帕金森病抑郁癥狀可能與以下解剖結(jié)構(gòu)功能障礙相關(guān)：皮質(zhì)下核團和前額葉皮質(zhì)，紋狀體-丘腦-前額葉皮質(zhì)回路和基底邊緣葉系統(tǒng)，腦干多巴胺、血清素、去甲腎上腺素能系統(tǒng)。基因遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SLC6A15、TPH2、BDNF基因變異與帕金森病非運動癥狀密切相關(guān)，血清素和多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白基因變異與帕金森非運動癥狀的相關(guān)性研究仍有爭議。還有研究證實，腦小血管病也可導(dǎo)致帕金森病運動與非運動癥狀。最近研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)微生物改變及腸道菌群改變也可能與帕金森病抑郁癥狀相關(guān)。目前，對帕金森病抑郁的治療主要采用藥物治療可在一定程度上緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，因此藥物的合理選用對患者病情的控制起著關(guān)鍵性作用。草酸艾司西酞普蘭可以通過抑制 5-HT再攝取基本位點及異構(gòu)位點發(fā)揮作用，效果優(yōu)于其他傳統(tǒng)5-HT再攝取劑。同時，草酸艾司西酞普蘭的代謝產(chǎn)物是低活性物質(zhì)，與其他藥物出現(xiàn)反應(yīng)的風險非常低，安全性較高。目前還有研究表明，SSRI藥物可以調(diào)節(jié)結(jié)腸松弛程度、盲腸通過時間等，調(diào)節(jié)胃腸道內(nèi)環(huán)境，對于抑郁效果顯著。總之，草酸艾司西酞普蘭能夠有效抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT再攝取，從而有效提高突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)5-HT濃度，連續(xù)刺激突觸后膜，以達到緩解帕金森病抑郁癥狀的目的。本研究試驗組HAMD評分低于對照組，說明艾司西酞普蘭聯(lián)合普拉克索比單用普拉克索治療帕金森抑郁癥狀更為有效。常規(guī)抗抑郁藥物治療多起效較慢，快速起效一直是治療中期待解決的問題。本研究發(fā)現(xiàn)，草酸艾司西酞普蘭在用藥后1個月開始發(fā)揮作用，3個月后效果明顯。

帕金森病發(fā)病機制復(fù)雜多樣，病因不明，目前認為是由腦黑質(zhì)內(nèi)Lewy小體和多巴胺神經(jīng)元變性引起，主要與年齡、環(huán)境、遺傳因素、氧化應(yīng)激和自由基生成、線粒體功能缺陷、興奮性毒性作用及鈣的細胞毒作用等相關(guān)。HCY能夠誘導(dǎo)黏附因子、炎性因子在血管內(nèi)皮層下聚集，促進泡沫細胞產(chǎn)生，進而對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生毒副作用。也有研究發(fā)現(xiàn)，HCY能夠促進過氧化及氧自由基的生成，抑制血管舒張功能引起機體缺血、缺氧，抑制神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)功能，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元受損變性，是神經(jīng)元氧化應(yīng)激的氧化劑，同時是帕金森病的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗組及對照組HCY均有降低，試驗組降低較對照組稍明顯，提示抑郁癥狀的緩解，有可能影響HCY在體內(nèi)的濃度及對神經(jīng)組織的損傷作用。CysC 是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，有研究顯示，高水平CysC參與了調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶活性，參與了炎癥反應(yīng)，能夠誘導(dǎo)神經(jīng)細胞再生。本研究中，治療后抑郁癥狀好轉(zhuǎn)，CysC稍有下降，表明CysC水平可能提示了帕金森病非運動癥狀緩解的程度。UA是一種天然抗氧化劑，通過有效清除人體氧自由基和活性氮，進而抑制神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激水平，降低氧化損傷，對帕金森病具有神經(jīng)保護作用。有研究提示, 尿酸與多系統(tǒng)萎縮和進行性核上性麻痹疾病的嚴重程度有明顯的相關(guān)性。同時，文獻[17]報道尿酸可能是帕金森病非運動癥狀風險和進展的潛在生物標志物。

綜上所述，草酸艾斯西酞普蘭聯(lián)合普拉克索治療帕金森抑郁癥狀，能夠緩解患者的抑郁癥狀，改善其生活質(zhì)量，安全有效，并調(diào)節(jié)了與帕金森病非運動癥狀相關(guān)的血液學(xué)指標水平。