乙肝相關混合型肝細胞癌-膽管癌切除術后早期復發的影響因素

王森，胡雄偉，雷光林，宋彪，洪智賢

（解放軍總醫院第五醫學中心 肝病外科，北京 100071）

混合型肝細胞癌-膽管癌（combined hepatocellularcholangiocarcinoma，cHCC-CCA）是一種罕見的原發性肝臟惡性腫瘤，約占肝癌的2%～5%[1]。cHCCCCA的臨床表現常與肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）相似，但cHCC-CCA的預后比肝細胞癌差。目前，手術切除仍是cHCC-CCA患者首選的治療方法。最近相關學者提出了可切除 cHCC-CCA患者的預后評估系統（PECAR）[2]，在此評估系統中，研究者將男性、γGT升高、大血管侵犯和肝門淋巴結轉移可作為預測復發的獨立因素。PECAR評分范圍從0（無風險因素）到4（存在所有風險因素），較為準確的預測了1～5年復發風險，然而，在得出上述結論之前，仍需要進一步驗證。我中心尤以肝炎相關的肝癌患者居多，結合我中心的病例特點，本研究旨在探討乙肝相關cHCC-CCA患者行根治術后早期復發的相關因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧分析2016 年1 月至2020 年12 月解放軍總醫院第五醫學中心肝病外科共40例乙肝相關cHCCCCA患者行肝切除術的患者臨床資料。

納入標準：（1）術前罹患乙肝；（2）經術后病理學檢查結果明確診斷為cHCC-CCA；（3）行根治性切除；（4）術前未行TACE、放療或其他針對腫瘤的治療。排除標準：（1）臨床資料不完整；（2）合并嚴重并發癥；（3）術前行輔助治療；（4）姑息性肝切除；（5）圍手術期死亡及術后生存＜3個月。

最終納入40例行根治術的乙肝相關cHCC-CCA患者，其中男33 例，女7 例，年齡24～79 歲，平均（55.0±11.8）歲，術前肝功能均為Child-Pugh A級。術前乙肝病毒載量、腫瘤最大徑、中國肝癌分期方案（China Liver Cancer Staging，CNLC）[3]分期、血清AFP、CA199等指標病例數詳見表1。

表1 乙肝相關cHCC-CCA患者中位RFS與臨床特征之間的關系（n=40）

1.2 手術治療情況

根據腫瘤位置及與相應管道結構解剖關系決定手術切除的范圍及方式。術中行解剖性肝切除的患者24 例（60%），其中手術范圍小于3 個段的患者為13例（左外葉切除4例、右后葉切除3例、右前葉切除1例、S5切除2例、S4切除1例、S8切除2例），3個段及以上的患者11例（左半肝切除7例、右半肝切除2例、擴大左半肝切除2例）；非解剖性肝切除患者16名（40%），均行腫瘤局部切除術。術中行淋巴結清掃6例。

1.3 術后病理情況

根據術中探查及常規病理結果得知，腫瘤最大徑≥5 cm者22例（55.0%），腫瘤最大徑＜5 cm者18例（45.0%），病理及術中探查發現有淋巴結轉移者1例（2.5%），無淋巴轉移者39 例（97.5%），有微血管癌栓M0/M1者16例，微血管癌栓M2者24例。在病理分化方面，有8例（5%）患者病理分化程度為高分化，中分化者30例，低分化有2例（見表1）。

1.4 術后隨訪

通過術后門診復查和電話隨訪相結合的方式進行隨訪。每2～3個月隨訪1次，以復發為終點，了解患者復發情況，隨訪截止日期2021年12月31日，隨訪時間1.0～36.3個月，中位隨訪時間12.5個月。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件對研究數據進行統計分析，使用Kaplan-Meier法統計，并以此繪制出生存曲線，運用Log-Rank檢驗對所收集的臨床及病理指標進行單因素篩查，并篩選有統計學意義的因素納入Cox回歸模型來進行多因素分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乙肝相關cHCC-CCA患者手術切除后術后復發情況

截止到2021年12月31日，共有36例（90%）在隨訪期間觀察到腫瘤復發，復發的中位時間為11.4（7～36）個月。肝內復發27 例（75.0%），肝外轉移包括腹膜、肺、胸壁和淋巴結轉移共9 例（35%）。cHCC-CCA行根治術后1年、1.5年、2年累積無復發生存率分別為37.5%、15.0%和2.5%。

2.2 乙肝相關cHCC-CCA患者術后復發的影響因素

單因素分析結果顯示，復發與未復發患者的微血管癌栓、AFP、CA199、淋巴轉移、手術方式、術前乙肝病毒載量存在統計學差異（P值均＜0.05），見表1。將這些因素納入Cox多因素分析，結果顯示微血管癌栓M2型、非解剖性肝切除、術前乙肝病毒載量＞100 IU/mL，為影響乙肝相關cHCC-CCA患者術后復發的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 乙肝相關cHCC-CCA患者術后復發的多因素分析

生存分析結果顯示，微血管癌栓分型為M0 或M1 的中位無復發生存時間為14 個月，微血管癌栓分型為M2型中位無復發生存時間為10個月；解剖性肝切除手術組中位無復發生存時間為11.6 個月，非解剖性肝切除手術組中位無復發生存時間為9.2 個月；術前乙肝病毒載量≤100 IU/mL組中位無復發生存時間為14 個月，術前乙肝病毒載量＞100 IU/mL組中位無復發生存時間為10個月，差異均存在統計學意義（P＜0.05），見圖1～3。

圖1 cHCC-CCA患者微血管癌栓M0/M1 vs M2的無復發生存曲線

3 討論

2019 年WHO腫瘤分類系統將混合型肝細胞-膽管細胞癌定義為在同一腫瘤中同時存在明確的肝細胞和膽管細胞分化的原發性肝癌，其不包括碰撞瘤[4]。在cHCC-CCA患者諸多治療方案中，手術切除仍作為目前首選的治療方案[5]。但其預后仍較差，根治性切除術后的5 年生存率據報道為6.3%～7.9%，1年復發率為33.3%～75.2%[6-9]。我們的研究資料顯示，術后1年、1.5年、2年累積復發率分別為62.5%、85.0%和97.5%，術后腫瘤復發的中位時間為11.4個月。

圖2 cHCC-CCA患者手術行解剖性肝切除 vs 非解剖性肝切除的無復發生存曲線

圖3 cHCC-CCA患者病毒載量≤100 IU/mL vs＞100 IU/mL無復發生存曲線

目前，相關研究已經證實，肝硬化程度、腫瘤的數量、淋巴結轉移、血管受侵、腫瘤分期已經認為是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）及肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）患者術后影響無瘤生存率的高危因素[10-14]。我們的研究認為，影響乙肝相關cHCC-CCA患者術后復發的獨立危險因素包括微血管癌栓（M0/M1vsM2）、手術方式（解剖性肝切除vs非解剖性肝切除）、術前乙肝病毒載量水平（≤100 IU/mLvs＞100 IU/mL）。

MVI是指在顯微鏡下于內皮細胞襯覆的血管腔內見到癌細胞巢團。腫瘤誘導的新生血管生成、增殖和抑制凋亡是形成血管侵襲的主要誘因[15]。MVI是評估肝癌復發風險和選擇治療方案的重要參考依據[16]，已經作為組織病理學常規檢查的指標。在我們的研究中M2（高危組）復發風險顯著高于M0/M1（低危組），這與目前的研究相一致。

解剖性肝切除與非解剖性肝切除均為常用的肝切除技術，都需要保證有足夠的切緣才能獲得良好的預后。相較于非解剖性肝切除，解剖性肝切除對于伴有MVI的肝癌病例，雖然總體生存沒有區別，但局部復發率更低[17]。從降低局部復發的角度上講，我們的研究支持乙肝相關cHCC-CCA的患者行解剖性肝切除。

對于HBV感染的肝癌患者，相關研究表明約有8%～50%的患者會發生HBV的再激活[18]。核苷類似物抗病毒治療不僅能夠控制基礎肝病，還有助于降低術后腫瘤復發率[19]。我們的研究發現術前HBV DNA載量較高的患者更容易出現腫瘤復發，這可能是因為病毒持續的復制會激活肝細胞的致癌通路。因此積極的抗病毒治療顯得尤為重要。需要額外說明的是，在低水平HBV DNA的患者圍手術期抗病毒治療尤為重要。這是因為手術治療對于低病毒載量的肝癌患者可能導致HBV的再激活，其總體生存率和無瘤生存率顯著低于無HBV激活的患者。因此對于要進行肝切除術的患者，抗病毒治療應選擇起效快、藥效強、低耐藥的抗病毒藥物。

此次研究中，乙肝相關cHCC-CCA術中行淋巴清掃的患者共6例，而術后病理發現淋巴結轉移僅1例，考慮到樣本量較少，盡管在單因素分析中淋巴結轉移與術后復發呈現相關性，但尚難以得出有說服力的結論，且在多因素分析中亦沒有顯示其相關性。既往有研究證明淋巴結轉移可能是 cHCC-CCA患者術后復發的高危因素之一[20]。對于沒有肝外轉移的非肝硬化患者，一些學者推薦的手術方式是肝切除加肝門淋巴結清掃術[21]。然而，術中行淋巴結清掃術在提高總生存率方面的作用仍然存在較大爭議[21-22]。本組病例僅6例術中施行了淋巴結清掃，我們認為其原因之一在于，cHCC-CCA患者術前往往難以明確診斷。如果術前能明確組織病理學診斷為非典型肝細胞惡性腫瘤的患者，更有可能接受肝門淋巴結清掃術。相反，對于懷疑為HCC的患者接受手術，僅在手術標本的病理檢查后才被證實為cHCC-CCA的患者，接受淋巴結清掃的可能性則較小。因此，對于術前懷疑為非典型HCC的肝癌患者，通過組織病理學診斷和/或聯合PET-CT檢查可能有助于更好的術中決策，以最大限度地提高手術對患者的益處。

綜上所述，微血管癌栓、手術方式、術前乙肝病毒載量水平可能是評估乙肝相關cHCC-CCA術后預后的獨立危險因素之。對于對cHCC-CCA施行手術的患者，我們建議術中盡可能采用解剖性肝切除的手術方式；合并乙肝感染，按照指南無論DNA載量如何都應給予抗病毒治療；對于存在高復發風險的HCC和ICC患者，臨床上已經開始探索術后采取靶免藥物輔助治療以提高患者預后，但仍未完全達成共識[23-24]。雖然目前還未形成針對cHCC-CCA術后輔助治療的共識，但在目前的臨床實踐中，已經出現了采用靶向藥物作為術后主要輔助治療預防復發的治療方案，其遠期治療價值尚需要進一步探索。除此之外，因cHCC-CCA患者占比相對較少也阻礙了相關研究試驗的開展。在未來，滿足這些需求的研究可能取決于多中心聯合的探索性試驗。