術前血小板/淋巴細胞比值與胰十二指腸切除術后靜脈血栓栓塞癥的發生及預后的關系

呂志明，文西年，何鐵英，耿誠，徐新建，蘇力擔卡扎·仇曼

（1.新疆醫科大學第五附屬醫院 胃腸外科，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆醫科大學第一附屬醫院 胰腺外科，新疆 烏魯木齊 830000）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）以及肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE），屬于靜脈血管回流障礙性疾病[1]。VTE是外科手術常見且可預防的并發癥，其病死率僅次于腫瘤和心肌梗死[2]。在所有惡性腫瘤中，VTE發生率最高的是胰腺癌，高達35%[3]。胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）屬于腹部外科中切除范圍最廣、操作最為復雜的大型手術[4]，DVT的發生率為一般患者的60 倍[5]，致死性PTE發生率可達5%[6]，早期采取干預措施可將DVT、PTE的發生風險分別降低50%～60%、66.7%[7]。因此，腫瘤患者VTE的風險評估，及如何尋找簡單、準確的方法早期預測腫瘤患者術后VTE的發生，已成為臨床中重要的課題。目前對血小板/淋巴細胞比值（plateletlymphocyte ratio，PLR）的研究越來越多，涉及內科、外科、婦產科等學科，在腫瘤方面主要研究PLR對腫瘤預后的評估，國內外多項研究顯示術前高PLR值是多種腫瘤的獨立預后因素[8]。意大利學者Ferroni等[9]對810例患者前瞻性研究發現，PLR是腫瘤患者發生VTE的獨立危險因素；Yang等[10]回顧性分析173例惡性腫瘤患者，得出相同的結論。但術前PLR預測胰腺癌術后VTE的發生、量化值確定以及與預后的關系，目前尚無定論。因此本研究旨在探討術前PLR與PD術后VTE的發生、嚴重程度及患者術后生存時間的關系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集自2014年1月至2018年12月在新疆醫科大學附屬第一、五醫院由高年資醫師施行的開腹下根治性PD術病例資料，消化道重建方法為Child法（即胰、膽、胃順序），所有患者常規置入胰管支撐管。其中符合入組條件、隨訪資料完整的患者共206例，其中男98例，女108例；年齡20～82歲，中位年齡59歲。本研究相關資料經過患者同意并報備新疆醫科大學倫理委員會審批同意。

納入標準：（1）術后病理證實為胰頭惡性腫瘤；（2）術中證實腫瘤無肝、肺等組織器官的轉移或局部組織的侵犯，腫瘤未侵及腹腔干、腸系膜上動靜脈、肝總動脈、門靜脈；（3）心、肺等重要臟器無器質性病變或功能障礙；（4）肝功能Child-Pugh A、B級；（5）術前及術后血壓、血糖在控制范圍內；（6）隨訪資料完整；（7）術后均行化療；（8）術后無嚴重并發癥發生。

排除標準：（1）患有VTE或有VTE病史；（2）脾切除術后；（3）存在梗阻性黃疸、肝硬化等肝功能異常的疾?。唬?）存在腎功能異常；（5）有血友病或周圍血管疾病；（6）有免疫性疾病；（7）術前存在感染；（8）因胰腺損傷緊急手術；（9）術前1周內口服過影響凝血功能的藥物；（10）實施腹腔鏡下PD術；（11）術中或術后有輸血；（12）術后病理證實為良性病變；（13）出院后失訪者。

1.2 VTE的診斷標準

參照《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》[11]及《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[12]。

1.3 收集指標

術前資料：性別、年齡、BMI、糖尿病病史、高血壓病史、冠心病病史、血常規；術中資料：手術時間、術中出血量、腫瘤性質等；術后資料：發生靜脈血栓栓塞部位、栓塞嚴重程度、處理方式，患者PD術后預后、生存時間等。

1.4 術后隨訪

PD術后門診復查及電話隨訪，術后2 年內每3個月隨訪1 次，超過2 年每半年隨訪1 次，隨訪截止時間2021年12月。生存時間統計：從手術至死亡或最后一次隨訪時間。

1.5 分組方法

納入符合條件的206例患者，根據PD術后VTE的發生與否，分為VTE組（n=63）和非VTE組（n=143）。根據PLR值將VTE組分為高PLR亞組（n=30）和低PLR亞組（n=33）。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 PD術后發生VTE組和非VTE組的一般資料對比

VTE組與非VTE組在PLR、淋巴細胞計數、手術時間方面存在統計學差異（P＜0.05），見表1。

2.2 VTE多因素分析

將表1 中具有統計學意義的PLR、淋巴細胞計數、手術時間納入二元Logistic回歸分析，發現PLR和手術時間為PD術后發生VTE的獨立危險因素，見表2。

表1 VTE組和非VTE組一般資料

表2 影響PD術后發生VTE的危險因素二元Logistic回歸分析

2.3 術前PLR預測PD術后VTE的ROC曲線

根據ROC曲線得出PLR預測PD術后VTE的曲線下面積AUC（95%CI）為0.856（0.784～0.928），并根據約登指數確定預測VTE發生時PLR的臨界值為244.54，敏感性為90.3%，特異性為75.0%。具體圖1。

圖1 術前PLR預測PD術后VTE發生的ROC曲線

2.4 VTE組中PLR值高低與血栓形成部位、PD術后生存時間的關系

根據PLR臨界值，將VTE組再分為高PLR亞組與低PLR亞組：高PLR亞組單側靜脈血栓18 例，雙側靜脈血栓12 例；發生PTE有13 例，其中1 例為雙肺大面積栓塞，其余為單側肺分支栓塞，低PLR亞組單側靜脈血栓28 例，雙側靜脈血栓5 例；發生PTE有6例，均為單側肺分支栓塞。高PLR亞組PTE以及單、雙側DVT的發生率顯著高于低PLR亞組。見表3。

表3 VTE組中高PLR亞組與低PLR亞組臨床指標的比較

高PLR 亞組PD 術后中位生存時間11 個月（95%CI10.238～11.762），低PLR亞組為12 個月（95%CI10.530～13.470），兩亞組差異有統計學意義（χ2=5.909，P=0.015）。具體見圖2。

圖2 高PLR亞組與低PLR亞組PD術后生存曲線分析

3 討論

盡管早在2016年就發布了《中國普通外科圍手術期血栓預防與管理指南》[13]，VTE發生率雖較之前有明顯下降，但仍然較高，其主要原因在于以往VTE的診治基于術后，無法在術前對患者進行客觀地評估及早期干預。研究發現，30%～60%的惡性腫瘤患者體內會出現血小板計數升高，在腫瘤微血管環境中聚集并釋放多種因子，刺激腫瘤細胞繁殖[14]。血小板可在血管內壁及腫瘤細胞間形成橋梁進而形成血栓，與此同時腫瘤細胞通過血小板橋梁靠近血管壁并突破血管基底膜發生周圍組織轉移[15]。機體對腫瘤的免疫反應主要依賴于淋巴細胞尤其是T淋巴細胞。胰腺癌侵襲性強、免疫原性差和豐富的促結締組織間質的特點可以阻止效應T細胞浸潤，促進免疫抑制腫瘤微環境的形成，繼而促進腫瘤細胞的增殖及轉移，引起血液的高凝及癌栓的形成[16]。PLR的高低可反映機體的免疫狀態、腫瘤的侵襲性以及血液是否呈現高凝狀態[17]，因此PLR值的增高可影響腫瘤血栓形成及患者的預后。

國內外研究表明，術前PLR可作為胰腺癌預后的預測指標。Smith等[18]通過對110例胰腺癌術后患者進行研究，發現術前PLR可以作為胰腺癌預后的獨立預測指標。國內倪猛等[19]通過對86 例行PD術的胰腺癌患者進行分析，結果提示PLR預測胰腺癌患者術后生存時間的最佳臨界值為250.2，以此界值將患者分為高PLR亞組和低PLR亞組，兩亞組中位生存時間分別為10個月、19個月，差異具有統計學意義。申鵬[15]通過對行PD術的113例胰腺導管腺癌患者進行研究，發現當PLR臨界值為177時，高PLR亞組1年內生存率明顯低于低PLR組。PLR是否可以預測PD術后VTE的發生，目前尚無定論。Yang等[10]研究發現，術前PLR可以作為VTE發生的獨立預測因子，并且提示在VTE的發生風險上，PLR＞260的患者比PLR≤260的患者高3倍。

本研究通過對新疆醫科大學第一、五附屬醫院206例行PD術的胰腺癌患者進行分析，研究表明術前PLR和PD手術時間是術后VTE發生的獨立危險因素；根據ROC曲線，PLR為244.54時約登指數最大，PLR值越高，術后發生VTE的風險越高。同時，高PLR亞組和低PLR亞組的中位生存時間分別為11個月和12個月，二組中位生存時間有統計學差異。本研究中，PLR值的高低與血栓形成的嚴重程度有關，在高PLR亞組中PTE、雙側DVT、單側DVT的發生率要高于低PLR亞組，差異具有統計學意義。在高PLR組中有1例發生大面積的肺栓塞，在一定程度上可以反映PLR值與血栓嚴重程度具有相關性。

盡管本研究結論與既往文獻基本相符，但低PLR亞組術后中位生存時間與上述研究差異較大，考慮與研究納入的對象是VTE為基礎的人群相關。因此我們是否可以假設，術前高PLR的胰腺癌患者，術前有潛在的血栓形成及癌栓轉移，術前給予高PLR患者抗凝及一定周期的化療治療是否可以提高患者術后生存時間？

綜上，胰腺癌患者行PD手術，術前PLR在預測PD術后VTE發生及生存預后上具有一定的參考價值，有助于臨床醫師術前提前干預，減少術后VTE的發生，縮短住院時間，節約醫療資源。但本研究尚有不足之處：時間跨度大，且為回顧性研究；PLR在預后指標上僅對生存時間進行分析，未對術后腫瘤復發、轉移及死亡原因是否與VTE的發生有關進行統計分析；在術后生存時間的分析上未對化療患者不同化療方案進行分組。這是我們下一步要進行的工作，以完善研究結論。