晚期膽囊癌肝轉移轉化治療后R0切除一例

費佳偉，馮文明，王耀

（湖州師范學院附屬第一醫院/湖州市第一人民醫院 肝膽胰外科，浙江 湖州 313000）

膽囊癌（GBC）是膽道系統常見的惡性腫瘤，占膽道系統惡性腫瘤的80%～95%，居消化道腫瘤第6位[1]，其發病率和病死率近年呈上升趨勢[2]。目前針對GBC有手術治療、化療、放療、免疫抑制劑治療等方法，這其中手術切除仍被認為是最佳治療方法[3]。由于GBC發病隱匿、進展快、早期無癥狀等特點，大多數患者在確診時已經是中晚期，僅約19%的患者有根治性手術機會，治療效果較差[4]。GBC患者的中位生存時間不到1 年，總生存率約為17.8%～21.7%[5]。有研究顯示，T1期的GBC患者5年生存率可達85.9%，然而T3 期和T4 期患者的5年生存率分別僅為19.2%和14.1%[6]。因此，對于晚期GBC如果能成功轉化降期，達到R0手術切除，就能明顯改善患者生存狀況。針對晚期GBC患者成功轉換并進行手術的案例較少，我科近期通過循證醫學方法對1例晚期GBC患者行轉化治療，最終行R0根治性切除，治療效果顯著，現報道如下。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者女性，49歲，因“右上腹疼痛7 d”于2021年8月入我院，既往無基礎疾病，腹部查體未見陽性，化驗項目：血常規、血生化、凝血功能、術前病毒均未見明顯異常，腫瘤標志物CA125 60 U/mL，其余腫瘤標志物均在正常范圍內。檢查項目：CT提示患者GBC侵犯肝臟，肝門部及胰頭后方淋巴結轉移（圖1）。診斷：GBC伴肝轉移、肝門部及胰頭后方淋巴結轉移（晚期GBC）。多學科MDT討論：該患者CT和MRI提示腫瘤存在肝轉移，腫大淋巴結包繞門靜脈主干、肝動脈。筆者通過檢索文獻，尋找循證醫學證據，發現即使聯合血管重建的擴大GBC根治手術，能實現R0切除的可能性仍很小，況且擴大的根治術風險大，術后并發癥風險高[7]；另外，肝十二指腸韌帶侵犯、淋巴結受累和血管切除是重要的預后因素，盡管采用擴大根治術進行R0切除，這類GBC患者的預后也相對更差[8]。綜合考慮，本病例不適合直接手術。結合最新的有關化療、免疫、靶向治療等綜合治療的研究報道，本病例的治療方案是：行綜合轉化治療，使腫瘤降期；達到R0 切除后，再行手術治療，以此提高治療效果，延長患者生存時間。

1.2 轉化治療

鑒于免疫治療的良好應答率，我們對患者的穿刺標本進行了基因檢測，化療藥物位點檢測提示：順鉑療效可能較差，毒副作用風險可能較高；而奧沙利鉑療效可能較好；基因檢測分析發現了3 個與免疫抑制劑療效相關的基因發生變異：BRCA2突變、MSH6突變、TERT突變。結合循證醫學證據和患者本人意愿，多學科MTD討論后，決定給予GEMOX化療聯合免疫抑制劑治療的轉化治療方案。

自2021 年8 月起對患者實施GEMOX化療方案（吉西他濱1 000 mg/m2，d1、d8靜脈給藥+奧沙利鉑100 mg/m2，d1靜脈給藥，21 d/周期）+PD1免疫治療（特瑞普利單抗240 mg，d1靜脈給藥，21 d/周期），化療期間曾有發熱1次，對癥治療后未曾出現，其余無明顯化療副作用。給予3個周期化療+免疫治療后評估效果。腹部增強CT提示：膽囊腫塊明顯縮小，肝臟未見明顯轉移灶，肝門部、門靜脈后方淋巴結明顯縮?。▓D1），根據mRECIST評估標準，達部分緩解（PR），具備R0切除手術機會。

圖1 腹部CT檢查

1.3 手術治療

在全麻下行GBC根治：膽囊切除+肝方葉切除+淋巴結清掃。術中探查肝臟、腹膜未見轉移結節，肝門部、門靜脈后方可觸及數枚質硬腫大淋巴結，行完整切除（圖2）。

圖2 術中手術視野，行膽囊切除+肝方葉切除+淋巴結清掃

術后病理（圖3）：腫瘤床約4.0 cm×3.5 cm×2.5 cm，侵及外膜，腫瘤大片壞死退變、纖維化、組織細胞反應，殘留腫瘤為低分化鱗狀細胞癌，病灶約1.3 cm×1.0 cm×1.0 cm，位于黏膜固有層，向膽囊腔內生長，周圍黏膜腺上皮異型增生，（切片內）神經、脈管未見癌累及，膽囊管切緣陰性，肝切緣陰性；淋巴結：“7、8、9組”0/18、“12、13組”0/4，未見癌轉移/殘留，其中“7、8、9組”1顆、“12、13組”1顆，見纖維化及組織細胞反應，符合轉移癌治療后反應。免疫組化：p53（-），p63（+），p40（+），CK5/6（+），CK7（灶性+），CK19（+），CEA（-），CK20（-），HepPar-1（-），Glypican3（-），CD56（-），Ki-67（+，80%）。

圖3 術后病理

1.4 術后隨訪

患者術后1周順利出院，無并發癥發生。術后繼續2 周期原方案化療聯合免疫抑制劑治療。術后隨訪至2022年6月30日，無復發轉移征象。

2 討論

2.1 轉化治療依據

轉化治療（conversion therapy）也稱轉化手術（conversion surgery），最開始是由Bismuth等[9]提出，該理念最早用于結直腸癌肝轉移的治療，其目的通過全身性系統藥物治療達到腫瘤降級降期，最終進行根治性手術。在GBC轉化治療方面，吳向嵩等[10]曾報道1例GBC術后復發，通過轉化治療后行R0切除，隨訪6個月內未見復發。Okumura等[11]報道1例62歲女性晚期GBC（伴S4、S8段肝轉移），經過4個周期的吉西他濱+口服替吉奧方案化療后，發現主要病灶明顯減小，肝轉移灶消失，6個周期后1個月行手術治療，術后病理提示S8段肝臟未見腫瘤細胞，且隨訪1 年半內未出現復發。雖然轉化和新輔助治療定義上存在一定區別，但二者都是在術前進行綜合治療，提升外科手術效果，進而提高患者術后生存率。Creasy等[12]回顧性分析74例因局部晚期或淋巴結陽性的GBC患者，在進行吉西他濱為基礎的化療后，最終10例（14%）成功切除，手術切除患者的中位OS為51個月，而不可切除患者的中位OS為11個月（P=0.003）。Hakeem等[13]對8項GBC新輔助治療研究進行Meta分析，474例患者中398例（84.0%）接受新輔助化療，76 例（16.0%）接受新輔助放化療，最終納入統計的434 例行新輔助治療的患者中有133例（30.6%）出現疾病進展，總體臨床獲益率為66.6%；接受根治性手術的191例（40.3%）中R0切除率為35.4%，患者OS為18.5～50.1個月，而未接受手術的患者OS僅為5.0～10.8個月（P＜0.01）。由此可見，通過術前的系統轉換和新輔助治療，可以對腫瘤降期，使病灶縮小后達到手術切除條件，最終延長患者OS。

2.2 轉化治療的方案選擇

目前晚期GBC的一線治療標準仍是以ABC-02研究[14]為基礎的吉西他濱+順鉑化療方案，吉西他濱+順鉑、吉西他濱單藥治療的GBC中位生存時間分別為11.7個月和8.1個月（P＜0.001），聯合用藥的疾病控制率達到81.4%。Chaudhari等[15]對160 例局部進展期或交界可切除GBC患者行新輔助化療，采用GP（吉西他濱+順鉑）或者GEMOX（吉西他濱+奧沙利鉑）化療方案，結果顯示臨床獲益率70%，16例（10%）完全緩解，68例（42.5%）部分緩解，28例（17.5%）病情穩定，其中達到完全病理緩解的患者有7例（10.6%），對比GP/GEMOX兩種化療方案的反應率無統計學差異（P=0.068）；最終完成手術切除的患者有66例（R0切除的有63例），接受手術治療的患者比未手術的患者OS明顯延長（49 個月vs7 個月，P=0.0001），無病生存期明顯延長（25個月vs5個月，P=0.0001）。

隨著免疫治療的發展，研究發現多種腫瘤中的程序性細胞死亡蛋白（programmed cell death protein 1，PD-1）與其配體PD-L1 結合的免疫檢查點途徑，在腫瘤細胞引起的免疫抑制中起主要作用。Kim等[16]發布了一項54 例晚期膽道腫瘤患者使用納武單抗單藥治療的Ⅱ期研究報告，結果顯示患者治療后客觀緩解率11%，疾病控制率50%；患者中位無進展生存期和中位OS分別是3.68 個月和14.24 個月，并且患者毒性反應發生率低、耐受性良好。免疫檢查點抑制劑卡瑞利珠單抗或納武單抗對有高度微衛星不穩定或dMMR的不可切除或復發的GBC患者有效[17]。國內一項Ⅱ期研究結果顯示，該項免疫治療聯合GEMOX化療方案可使晚期膽道腫瘤（含GBC）客觀有效率達54%，中位總生存期達11.8個月[18]。

隨著系統治療的發展，化療聯合放療、靶向治療、免疫治療等綜合治療模式，是當今轉化治療的發展方向[19-20]。國內有報道GEMOX方案聯合靶向治療（西妥昔單抗、曲妥珠單抗和阿帕替尼），能使晚期GBC患者中位OS達15.5 個月，部分緩解率達19.0%，疾病控制率達61.9%[21]。目前，以GBC為代表的膽道惡性腫瘤仍缺乏特別高效的轉化治療方案，需結合患者實際情況、腫瘤高通量測序、免疫組化等，有選擇性地進行聯合或續貫化療、靶向藥物及免疫治療，盡可能提高抗腫瘤治療的客觀反應率，從而為根治性手術提供機會。

2.3 小結

本例患者因發現膽囊占位收治住院，無明顯特異性臨床癥狀，住院行CT、MRI進一步評估后，考慮GBC伴肝轉移、伴肝門部多發淋巴結轉移、伴門靜脈后方淋巴結轉移。綜合循證醫學證據，該患者不適合直接手術。我們選擇GEMOX化療聯合免疫抑制劑的轉化治療方案，患者轉化效果顯著，從病理結果得知患者腫瘤大片壞死退變，殘留腫瘤為低分化鱗狀細胞癌，達到主要病理緩解（MPR）。

本團隊根據循證醫學證據，多學科協作，結合患者實際，制定個體轉化治療方案，順利手術切除病灶，讓患者獲益，延長生存時間。