特利加壓素聯合中藥敷臍在肝硬化腹水患者中的應用

胡燕明 余建平 盛吉芳

1.浙江大學醫學院附屬第二醫院臨平院區感染科，浙江杭州 311100；2.浙江大學科學技術研究院，浙江杭州 311100

肝硬化是指由1 種或多種因素長期影響患者肝臟而引起的慢性進行性疾病，在我國大多數為肝炎后肝硬化，全世界每年死于肝硬化的人數近50 萬，其病理特征為肝組織彌漫性纖維化、結締組織增生、假小葉形成等，腹水是失代償性肝硬化（decompensated cirrhosis，DCC）的典型特征，出現腹脹、腹圍增大（腹部膨隆狀如蛙腹）、臍疝等體征，長期門靜脈高壓可并發食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝腎綜合征，可能危及患者生命。目前除戒酒、乙肝病毒引起的肝硬化以終身抗病毒治療以外，伴發腹水的其他類型肝硬化腹水僅以利尿、放腹水、輸注白蛋白等對癥治療為主，療效欠佳。研究顯示，血管收縮類藥物特利加壓素可有效減少腹水，增加腎臟灌流，提高腎小球濾過率。中醫研究認為應用中藥敷臍外治法可獲得較好的療效，且中藥敷臍外治可避免口服藥的不良反應，患者接受度高。本研究采用特利加壓素聯合中藥敷臍治療肝硬化腹水，旨在為臨床用藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究方法，選取2019 年10 月至2021年10 月浙江大學醫學院附屬第二醫院臨平院區收治的肝硬化腹水患者96 例為研究對象，根據治療方法不同將其分為常規組和研究組，每組各48 例。常規組患者采用特利加壓素治療，研究組患者采用特利加壓素聯合中藥敷臍治療。兩組患者的性別、年齡、病程及硬化類型比較，差異均無統計學意義（>0.05），具有可比性，見表1。本研究通過浙江大學醫學院附屬第二醫院臨平院區醫學倫理委員會審批（倫理審批號：倫審研20191001001），患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：①依據中華醫學會肝病學分會中肝硬化腹水相關標準，患者有腹水、脾大、肝體積縮小、肝損害及肝功能減退等。②按照《肝硬化腹水中醫診療專家共識意見（2017）》診斷標準辨證為血瘀水停證，主癥：腹部膨隆、脹滿，次癥：腹脹、胸肋刺痛、脘悶納呆、下肢水腫，伴面色暗黑、黃疸、尿黃染等癥狀，舌質紫黯，舌苔白潤，舌體瘀斑明顯。③近期未服用過本研究藥物治療；④年齡35～70 歲。排除標準：①有嚴重凝血功能障礙者；②有原發性肝癌、重型肝炎者；③有肝性腦病、上消化道出血等疾病；④結核性腹膜炎引起的腹水、癌性腹水者；⑤對研究藥物過敏者。

1.3 治療方法

全部患者入院后均接受常規宣教，均給予基礎治療，包括保肝降酶、利尿、抗感染、黃疸消除、輸注人血清白蛋白等治療，并做好并發癥的防治工作。在此基礎上，常規組患者采用注射用特利加壓素治療，取該藥1mg 與5%葡萄糖注射液50ml 稀釋后靜脈滴注，每天1 次，連續治療14d。

在基礎治療+常規組治療基礎上為研究組患者增加中藥敷臍，取甘遂、大戟、芫花各10g 混合搗碎研磨成粉，加少量鮮蔥混合搗碎，再倒入些許白醋攪拌制成膏藥狀。貼敷前先以溫水清洗患者臍部，待干，將膏藥貼敷于臍部，使用無菌紗布固定，保留約6h，每天1 次，7d 為1 療程，共治療2 個療程。

1.4 觀察指標與評定標準

記錄并比較兩組患者治療前后24h 尿量及測量體質量、腹圍變化情況。依據2018 年11 月6 日國家藥品監督管理局發布的相關標準評價兩組患者治療前后腹大脹滿、胸肋刺痛、脘悶納呆、下肢水腫等中醫證候積分，根據癥狀輕重對以上證候量化積分，無（0 分）、輕（1 分）、中（2 分）、重（3 分），得分與證候嚴重程度成正比。于治療前后分別抽取兩組患者的空腹靜脈血3ml，經過離心后用酶聯免疫吸附試驗檢測患者的血清白細胞介素–6（interleukin–6，IL–6）、腫瘤壞死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、γ–干擾素（interferon–γ，IFN–γ）等炎癥因子。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 治療前后腹部體征改善情況比較

治療前，兩組患者的腹圍、體質量及24h 尿量比較，差異均無統計學意義（>0.05）。治療14d 后，研究組患者的腹圍縮小及體質量下降均明顯多于常規組，24h 尿量明顯多于常規組，兩組比較，差異均有統計學意義（<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后腹部體征改善情況比較（）

2.2 治療前后中醫證候積分比較

治療前，兩組患者的中醫證候積分比較，差異均無統計學意義（>0.05）。治療14d 后，研究組患者的腹大脹滿、胸肋刺痛、脘悶納呆、下肢水腫等中醫癥狀積分均明顯低于常規組，兩組比較，差異均有統計學意義（<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（，分）

2.3 治療前后血清炎癥因子比較

治療前，兩組患者的IL–6、TNF–α、IFN–γ 水平比較，差異均無統計學意義（>0.05）；治療14d 后，研究組患者的IL–6、TNF–α、IFN–γ 水平均明顯低于常規組，兩組比較，差異均有統計學意義（<0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子比較（，pg/ml）

3 討論

腹水是失代償肝硬化最主要的標志，腹水的出現預示著肝硬化進入失代償期，提示預后不良。據相關調查發現，腹水形成后1 年內患者病死率可達15%，5 年內病死率高達44%～85%。肝硬化患者出現肝功能異常、低白蛋白血癥、門靜脈高壓、抗利尿激素過度表達、腎素–血管緊張素–醛固酮系統（renin–angiotensin–aldosterone system，RAAS）活性異常升高等是導致腹水形成的重要原因，尤其是門靜脈高壓可起到決定性作用。基于肝硬化腹水發病機制，目前臨床主要集中在保肝利尿、限制鈉水的攝入、輸注白蛋白的基礎治療。楊國威等研究認為，血管收縮類藥物可有效減少腹水，增加腎臟灌流，提高腎小球濾過率。其中特利加壓素是常用的一種由人工合成的長效血管加壓素制劑，其減少腹水的機制是通過促進內臟血管收縮來減少門靜脈壓力，使腹水順利排出；同時通過調節內臟血流分布來糾正RAAS 系統平衡，降低門靜脈高壓。腹水屬于“腹脹”“水腫”等范疇，歷代中醫專家研究認為其根本是脾氣虛、脾陽虛、脾失運化，久病必虛而生成血癖，脾虛血癖而生成腹水，故治療應以健脾益氣、化瘀利水、疏肝養肝、脾腎雙補為原則，對肝硬化腹水的治療有較為深入的研究。本研究在特利加壓素治療的基礎上結合中藥敷臍對患者施治，結果顯示，研究組患者治療后的腹圍比常規組明顯縮小，體質量也較常規組明顯下降，而24h 尿量比常規組明顯增多，這表明特利加壓素聯合中藥敷臍治療肝硬化腹水可減少腹水量，增加尿量，使患者體質量與腹圍恢復正常，與王艷艷等的研究報道一致。

本研究結果顯示，治療后，研究組患者的腹大脹滿、胸肋刺痛、脘悶納呆、下肢水腫等中醫證候積分比常規組明顯降低，分析其可能原因是特利加壓素結合可與血管平滑肌上V1 受體選擇性結合，使RAAS 系統活性降低，解除肝門靜脈高壓，促進內臟血管收縮，增加尿量和尿鈉排除，最終有效減少腹水。中藥敷臍中使用的甘遂具有瀉水逐飲之效，為瀉水圣藥；大戟可發揮消腫散結、清熱消腫之作用；而芫花有瀉下逐飲的功效，三者配伍可奏泄水逐飲、消腫散結、活血利尿之效。敷于肚臍神闕穴后可有效調節五臟六腑的氣血，兼顧藥效與經絡雙重效應，促使腹水下排，增加尿量，從而改善腹脹、腹痛、水腫等癥狀，使患者腹圍與體質量恢復正常。這與錢靜燕等研究報道相似，該研究在西醫常規治療基礎上加用何氏肚臍貼（藥物成分為等量的甘遂、元明粉、蕪花、大戟）外敷神闕穴，發現患者腹水量明顯減少，腹脹、腹痛等癥狀明顯改善。

本研究結果顯示，治療后，研究組患者的IL–6、TNF–α、IFN–γ 水平均明顯低于常規組，這表明中藥敷臍聯合特利加壓素可降低肝硬化腹水患者血清炎性反應因子水平，促進炎性反應消退。分析其可能原因是特利加壓素能夠促進內臟血管局部循環，抑制內毒素產生和吸收，提高腸道黏膜屏障保護功能，進一步抑制炎性反應發生。外周血中炎癥因子水平也是判斷肝硬化腹水病情進展和預后的重要標志物，而中藥敷于肚臍后藥物能夠盡快透皮吸收促進腸胃蠕動，使胃腸靜脈瘀血被驅散，內毒素被排出，進而減輕炎性反應，降低炎癥因子水平。

綜上所述，特利加壓素聯合中藥敷臍治療肝硬化腹水可有效降低血清炎癥因子水平，減輕炎性反應，促進腹水消退，使患者腹圍、體質量、尿量等恢復正常，值得臨床推廣。本研究的不足之處在于樣本量較小，且為單中心研究，確切結論有待開展多中心研究并擴大樣本量進一步分析。