增強CT 影像組學模型可術前評估甲狀腺乳頭狀癌頸部中央區淋巴結轉移

黃國慈，曾鳳霞，潘德潤，馮晨雅，林志萍，文 戈，陳衛國

1南方醫科大學南方醫院放射科，廣東 廣州 510515；2南方醫科大學南方醫院增城分院放射科，廣東 廣州 511338；3通用電氣藥業（上海）有限公司，廣東 廣州 510623

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是最常見的甲狀腺惡性腫瘤組織學類型，占甲狀腺癌的90%［1］，其發病率呈逐年增長趨勢［2-3］。雖然PTC被認為是一種惰性腫瘤，但PTC患者發生中央區淋巴結轉移（CLNM）的比例高達53%～65%［4］，CLNM是局部復發的重要風險因素［5］。術前準確預測PTC患者有無CLNM對于指導臨床治療和判斷預后有重要意義［6］。頸部淋巴結清掃術是治療PTC淋巴結轉移的重要手段，但目前其清掃范圍和指征仍存在爭議［7］，多數國內外學者推薦使用預防性中央區淋巴結清掃，但頸部淋巴結的盲目清掃不僅增加了治療成本，也增加了術后感染、甲狀旁腺功能減低及神經損傷等風險［8］；同時，中央淋巴結的解剖位置也影響術前影像學對CLNM的診斷結果。影像組學作為一項新興技術，已在腫瘤鄰域顯示出巨大的潛力［9］。目前基于PTC原發灶預測CLNM的研究較少，模型的平衡性較差，且沒有對增強CT各個期相的預測效能作全面的比較。本研究旨在探索臨床、CT影像組學及融合模型預測PTC患者發生CLNM中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月～2020年12月在南方醫科大學南方醫院行甲狀腺外科治療的103例PTC患者，收集其臨床資料。納入標準：經過甲狀腺全切除或次全切除，或者單側切除+頸部中央區淋巴結清掃；術后病理學檢查證實為PTC；術前2周內在醫院行CT增強掃描（平掃+動脈期+靜脈期）；術前未進行與PTC相關的治療。排除標準：CT圖像中的PTC病灶直徑＜5 mm；人為因素或其他非病變本身原因造成的圖像模糊；同時患有其他惡性腫瘤。根據頸部淋巴結轉移的情況將患者分為無CLNM組（n=50）和CLNM組（n=53）。

1.2 儀器與方法CT掃描

采用Siemens Somatom Definition CT 機/Philips Brilliance 64 排CT掃描儀。掃描參數：管電壓120 kV，管電流159 mAs，螺距0.999，層厚3 mm。囑患者仰臥，行頸部軸位平掃，之后經肘前靜脈以2.0～3.0 mL/s流率注射優維顯370對比劑（1.0～1.5 mL/kg體積量），分別在開始注射對比劑后的35 s與60 s采集動脈期、靜脈期圖像。

1.3 圖像分析

將CT圖像導入至ITK-SNAP軟件，由一名具有5年工作經驗的放射科醫師在不知曉病理結果的情況下在CT平掃期（NP）、動脈期（AP）及靜脈期（VP）圖像上沿甲狀腺原發病灶邊緣逐層勾畫感興趣區域并評估病灶的基本征象，包擴病灶的直徑、形態、有無鈣化、增強后病灶邊界是否清晰、有無侵及甲狀腺包膜、有無侵及周圍組織，并經另一名具有10年以上工作經驗的放射科醫師確認，意見不一致時經協商達成共識。

1.4 特征篩選及模型構建

對103例PTC患者的平掃期、動脈期及靜脈期的CT數據集分別按訓練集：測試集=7：3隨機劃分。采用Python 3.7/Pyradiomics 2.2.0/Sklearn 0.20.3等開源軟件提取感興趣區域的影像組學特征，采用零-均值方法進行數據標準化處理，用中位數填充缺失值和異常值，使用最大相關最小冗余算法對訓練組的影像組學特征進行篩選，進一步使用支持向量機模型對這些特征繼續降維，保留系數不為0的重要特征。在構建NP+AP+VP模型時，為避免過擬合，將NP、AP、VP篩選的最優特征子集用單因素邏輯回歸做進一步篩選，保留P＜0.05的特征。將影像組學特征及單因素比較差異有統計學意義的臨床資料和CT征象納入多元邏輯回歸分析，分別構建臨床模型（臨床資料+CT征象）、NP模型、AP模型、VP模型、NP+AP+VP模型。比較NP模型、AP模型、VP模型及NP+AP+VP模型這4種組學模型，選擇最優的組學模型與臨床模型結合構成融合模型。

1.5 統計學分析

采用Python version 3.8.5中的開源軟件包對數據進行統計學分析。訓練組和測試組的臨床資料和CT征象差異采用Pearson 卡方檢驗、校正的卡方檢驗或Fisher確切概率法進行比較；采用Mann-WhitneyU檢驗對影像組學標簽評分的差異進行比較；繪制ROC曲線，計算AUC，評價各模型的預測效能；采用Delong檢驗比較各模型預測效能的差異。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PTC患者臨床基線分析

臨床資料及CT征象分布在訓練集和測試集的差異均無統計學意義（P＞0.05）。無CLNM組和CLNM組兩組的性別（P=0.002）、病灶直徑（P=0.001）及甲狀腺包膜侵犯（P=0.024）的差異有統計學意義（表1～2）。將臨床資料（性別）、CT征象（病灶直徑、甲狀腺包膜侵犯）納入臨床模型。

表1 無CLNM組和CLNM組的臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between the non-CLNM group and the CLNM group(n)

表2 無CLNM組和CLNM組的CT征象比較Tab.2 Comparison of CT signatures between the non-CLNM group and the CLNM group(n)

2.2 CT影像組學特征

通過特征篩選，最終NP模型共納入4個重要組學特征；AP模型共納入2個重要組學特征，VP模型共納入5個重要組學特征，NP+AP+VP模型共納入5個重要組學特征。這些特征來自一階特征、紋理特征、基于變換及統計的紋理特征（表3）。

表3 各模型納入的組學特征Tab.3 The included CT radiomics features of each model

2.3 模型效能

綜合比較訓練集及測試集中NP模型、AP模型、VP模型及NP+AP+VP模型4個組學模型的AUC、敏感度及特異性，NP+AP+VP模型表現最佳。將NP+AP+VP模型與上述篩選得出的差異有統計學意義的臨床資料和CT 征象一同構建融合模型。比較臨床模型、NP+AP+VP模型及融合模型3個模型的預測效能，融合模型無論在訓練集還是測試集中均表現最佳，其AUC分別為0.897、0.913，敏感度分別為0.892、0.875，特異性分別為0.857、0.800（表4、圖1）。構建最優預測模型的列線圖（圖2）。在訓練集中融合模型與臨床模型、NP+AP+VP模型的差異有統計學意義（P=0.046、0.001）；在測試集中，融合模型與臨床模型的差異有統計學意義（P=0.007）。訓練集中校準曲線顯示融合模型具有較高的校準度，但在測試集中融合模型的校準度較差（圖3）。

表4 各模型預測CLNM的效能Tab.4 The effectiveness of each model for predicting CLNM

3 討論

目前已有關于PTC頸部CLNM的相關因素研究，本研究分析了一系列的臨床資料和CT征象，認為男性、病灶直徑＞10 mm及甲狀腺包膜侵犯的PTC更容易發生CLNM，這與文獻［10-11］報道基本一致。有研究認為年齡≤55歲的PTC患者更容易發生CLNM，可能與代謝旺盛、激素分泌多有關［12-13］；但本研究則認為年齡不是發生CLNM的風險因素，可能與本研究樣本量較少、存在統計學偏倚有關，需進一步擴大樣本量進行研究。病灶直徑＞10 mm時，更容易發生CLNM，原因可能是此時PTC病灶更容易向甲狀腺包膜外生長，侵犯甲狀腺包膜，從而侵犯甲狀腺包膜內或鄰近組織內的淋巴管，故易發生淋巴結轉移。但從我們的列線圖可以發現，男性在這3個因素中對CLNM的影響最大，這是既往研究沒有提及的。

本研究基于支持向量機算法研究了PTC的CT增強多期掃描，發現NP、AP、VP圖像的影像組學特征均可預測CLNM；進一步比較發現AP圖像的組學特征的預測效能優于其余兩期。有研究也認為基于PTC原發灶動脈期的組學特征預測CLNM的效果更好［14］，有研究認為基于PTC原發灶平掃期的組學特征預測CLNM的效果明顯優于其余兩期［15］，也有研究認為基于PTC原發灶靜脈期的組學特征預測CLNM的效果更好［16］。本研究還將NP、AP及VP三期圖像的組學特征結合，發現其預測CLNM的效果得到進一步提高。既往研究證明，基于PTC原發灶的影像組學特征可以預測CLNM，但其敏感度及特異性不平衡，一項預測CLNM的多中心研究結果顯示，最優模型的AUC為0.709，相應的敏感度和特異性為0.702、0.636［17］；本研究構建了一個結合臨床資料、CT征象和組學特征的融合模型，在訓練集和測試集中不僅獲得較高的AUC（0.897、0.913），還獲得了較高的敏感度（0.892、0.875）及特異性（0.857、0.800）。

在本研究中，我們使用最大相關最小冗余來選擇特征，因為它可以在分類器中提供更少冗余及更可信的組學特征。最終融合模型納入了3個一階特征，1個灰度區域大小矩陣及1個灰度行程矩陣。本研究認為一階特征在預測CLNM中發揮了重要的作用，既往也有一些研究認為一階特征雖然能夠區分甲狀腺良惡性結節，但無法預測有無CLNM［18］，也有研究認為基于PTC原發灶提取的一階特征無法預測淋巴結轉移［19-20］。灰度區域大小矩陣及灰度行程矩陣反映的是紋理的一致性，而伴有CLNM的PTC病灶常常因代謝活躍，腫瘤易發生壞死致密度不均，所以本研究納入的灰度區域大小矩陣及灰度行程矩陣能在一定程度上預測CLNM的發生。

本研究雖然設立了訓練集和測試集，但所有樣本均來自同一單位，缺少外部驗證，模型泛化能力弱；直徑＜5 mm的腫瘤被排除，研究的樣本缺乏全面性；樣本量較少，可能會引起模型的過擬合［21-22］。故研究仍需進一步深入觀察。

綜上，本研究構建的融合模型，在不增加額外掃描時間及費用的前提下，有望對術前評估PTC 患者CLNM提供有效的輔助手段。