不同劑量右美托咪定對老年腸道腫瘤患者術后譫妄的影響

劉 丹，周鴻麗，付 穎，黃 菲

(四川省眉山市人民醫院麻醉科，四川 眉山 620000)

術后譫妄指外科手術后發生的一種可逆的、波動性的急性腦綜合征[1]，是術后較常見并發癥，通常發生在術后早期，其特點是意識、定向力、注意力、記憶、感覺知覺、思維、情感和意志發生改變，常見于65歲以上的老年患者[2]，大多發生在術后三日內[3]。其發生可能會導致住院時間延長、醫療費用增加、預后不良，并可能發展成慢性腦綜合征，甚至增加患者的病殘率和死亡率[4]。2017年歐洲麻醉學會以循證醫學和專家共識為依據發布了最新的術后譫妄指南[5]，提出術前或術中使用α2受體激動劑(右美托咪定)可降低術后譫妄的發生。在2018年《右美托咪定應用專家共識》[6]中指出圍術期使用右美托咪定可對老年患者術后譫妄有一定的預防作用。相關研究[7, 8]報道術中使用右美托咪定可降低手術患者術后譫妄的發生，但少有研究得出適宜的右美托咪定術中泵注劑量。我院老年患者居多，尤以胃腸道腫瘤患者為甚，故本研究旨在觀察腹腔鏡下老年腸道腫瘤患者手術期間泵注不同劑量的右美托咪定對術后譫妄、睡眠質量、鎮痛情況及血流動力學的影響，從而探討適宜的右美托咪定術中泵注劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年5月至2020年12月于我院普外科擇期行腸道腫瘤根治術的老年患者120例，ASA I～III級，年齡≥65歲，所有患者均采用靜吸復合全麻，術前未使用對譫妄有影響的藥物。排除標準：既往有中樞神經系統、心理疾病、認知功能障礙和癡呆的患者，嚴重的心腦血管疾病(心肌梗死、腦梗死等)，嚴重肝腎功能障礙患者，既往長期服用鎮痛藥、抗抑郁藥的患者。采用隨機數字表法分為四組：空白組(C組)和不同劑量右美托咪定組(D1、D2、D3)共四組各30例。四組患者年齡、性別、ASA分級、體重指數(BMI)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。該研究通過本院倫理委員會批準，所有患者術前簽署知情同意書。

表1 各組基本資料比較

1.2 方法各組均行腸道腫瘤根治術。術前常規禁飲4 h、禁食8 h。入手術室后持續監測心電圖(ECG)、心率(HR)、脈搏血氧飽和度(SpO2)，建立靜脈通道，在局麻下行橈動脈穿刺置管監測有創平均動脈壓(MAP)。D1～D3組患者麻醉誘導前15分鐘靜脈泵注0.5 μg/kg的右美托咪定作為負荷劑量，C組患者泵注相同劑量的生理鹽水。麻醉誘導：依次靜脈注射咪達唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、丙泊酚l～2 mg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg，充分給氧去氮3 min，經口氣管插管后接麻醉機行機械通氣。麻醉維持：靜脈持續泵注瑞芬太尼0.05～0.1 μg/(kg·min)，靜脈推注順苯磺酸阿曲庫銨3～5 mg/h，吸入七氟烷1.5～2.5 vol%。D1～D3組術中分別泵注0.2、0.4、0.6 μg/(kg·h)的右美托咪定。術中維持PETCO235～45 mmHg，BIS值40～60，MAP在基礎值±20%，當MAP低于60 mmHg時，則使用多巴胺或麻黃堿升高血壓，并記錄其使用總量。當心率低于60次/分，則為心動過緩。手術結束前40分鐘停止泵注右美托咪定，術畢待患者蘇醒，拔氣管導管送入恢復室。術后施行自控靜脈鎮痛(PCIA：舒芬太尼1.5 μg/kg+5 mg托烷司瓊+0.9%NS稀釋到100 ml，鎮痛泵泵速2 ml/h，首次劑量2 ml，鎖定時間15 min)。

1.3 觀察指標記錄患者手術時間、麻醉時間、血管活性藥物使用劑量等術中情況。同時記錄患者插管前(T1)、插管后5 min(T2)、拔管后5 min(T3)的心率(HR)、平均動脈壓(MAP)，記錄術后第1天至第7天的CAM-ICU量表評估情況、阿森斯失眠量表(AIS)評分，VAS量表評分。分別于術后第一天到第七天采用CAM快速診斷術后譫妄[5, 9]，符合以下4個特征：①急性起病，病情波動；②注意力不集中；③思維無序；④意識水平改變。確診譫妄需要前兩個條件存在[9,10]，同時伴有3或4或兩者之一。

1.4 統計學方法采用 SPSS 17.0 統計軟件。計量資料先進行正態性檢驗，正態分布數據以均數±標準差示，組內不同時點比較采用重復測量的方差分析，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用 LSD-t檢驗；非正態分布數據用中位數表示，采用秩和檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組術中情況及術后譫妄發生率比較四組患者手術時間、麻醉時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。所有納入研究患者中發生術后譫妄共有17例。與C組比較，D2和D3組術后譫妄發生率較低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組術中情況及術后譫妄發生率比較

2.2 各組術中HR和MAP比較四組患者不同時點HR及MAP比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 四組患者不同時點HR和MAP的比較

2.3 各組VAS評分及AIS評分比較術后第1天，D1、D2及D3組的VAS量表評分比C組VAS評分降低；術后第2天，D2和D3組VAS量表評分比C組及D1組VAS評分降低；術后第3天，D3組VAS量表評分比C組VAS評分降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。其余時間點各組間VAS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。術后第1天，D3組AIS量表比C組AIS量表評分降低，差異有統計學意義(P<0.05)。其余時間點各組間AIS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 各組患者術后VAS及術前術后AIS評分比較 (分)

2.4 各組不良反應比較與C組比較，D3組心動過緩發生例數、升壓藥使用次數較多，術后D3組術中鎮痛藥追加次數減少，差異有統計學意義(P<0.05)。D1和D2組術中心動過緩、升壓藥的使用情況與C組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 各組不良反應情況比較 [n(%)]

3 討論

術后譫妄是多種神經遞質異常的共同癥狀[11]，去甲腎上腺素能系統的改變是發生譫妄的可能原因，中樞神經系統中的低氧血癥和缺氧是導致譫妄的生物分子紊亂的關鍵事件，抗膽堿能藥物和阿片類等藥物的應用與譫妄關系密切，睡眠的剝奪與破壞可促使譫妄的發生。

右美托咪定是一種高選擇性的α2-腎上腺素能受體激動劑，可與周圍(α2A)、大腦和脊髓(α2B、α2C)組織的跨膜G蛋白結合的腎上腺素能受體結合，具有劑量依賴性的鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抗交感活性等作用，而右美托咪定在鎮靜時沒有呼吸抑制的作用，還能產生一個類似生理狀態的睡眠-覺醒周期，同時具有神經保護作用，且沒有明顯的抗膽堿能效應[12]。

有動物實驗表明，右美托咪定可減輕大鼠細胞凋亡的作用[13]，還能與GABA受體結合，從而阻止興奮性神經遞質的釋放，減少譫妄的發生。有研究提出在動物模型中，右美托咪定與脂多糖刺激星形膠質細胞中促炎因子的抑制作用有關聯，可能通過減輕神經炎癥反應，從而減少譫妄的發生[14]。Hoffman等[15]在1991年的大鼠不完全性腦缺血模型的研究中發現右美托咪定預處理可顯著降低血清兒茶酚胺的水平，且呈劑量依賴性關系。在2018年版《右美托咪定應用專家共識》中提出圍術期使用右美托咪定可預防老年患者術后譫妄的發生，可作為麻醉前用藥、全麻輔助用藥、麻醉鎮靜和麻醉鎮痛藥等。

本研究結果也證實，術中使用0.4、0.6 μg/(kg·h)右美托咪定者術后譫妄發生的例數低于未使用右美托咪定組，D1組減少的例數沒有統計學意義，這可能與樣本量不足有關，在今后的研究中可擴大樣本量以驗證。有關右美托咪定預防術后譫妄的Meta分析報道[16, 17]也提示術中使用右美托咪定相較于其他鎮靜藥物減少了術后譫妄的發生率，與本研究結果相符。

隨著術中泵注右美托咪定劑量的增加，腸道腫瘤患者術后早期鎮痛有明顯改善效果，這可能與右美托咪定可抑制中樞去甲腎上腺素能途徑而增強突觸后背根神經節介導的鎮痛作用有關[18]。在本實驗的VAS評分中也得到了印證，即術中泵注0.6 μg/(kg·h)的右美托咪定可減輕患者術后前三天的VAS評分，術中泵注0.4 μg/(kg·h)的右美托咪定可減輕患者術后前兩天的VAS評分，術中泵注0.2 μg/(kg·h)的右美托咪定可減輕患者術后第一天的VAS評分。同時，在術后追加鎮痛藥的次數比較中，D3組術中鎮痛藥追加次數比C組追加次數減少，這也可表明右美托咪定對手術患者早期鎮痛的輔助作用，這與一項右美托咪定用于老年胸腔鏡術后鎮痛有相似的結果[19]。

據文獻[20]報道，右美托咪定能夠使患者保留晝夜睡眠周期，并通過提高睡眠效率和 N2 期睡眠而改善睡眠結構。另有文獻[21]報道術后給患者持續輸注右美托咪定能夠通過增加 N2 期睡眠并減少 N1 期睡眠來改變患者術后睡眠結構，從而改善患者的術后睡眠質量。王開等[22]在右美托咪定術中持續泵注用于脊柱手術患者的回顧性研究中證明了右美托咪定可以改善脊柱手術患者的術后睡眠質量。另外，在一篇[23]關于如何改善患者術后睡眠質量的綜述中，對右美托咪啶可改善術后睡眠質量進行了充分的論述。本實驗結果顯示術中應用0.6 μg/(kg·h) 右美托咪定可有改善患者術后第一天的睡眠效果，但可能因泵注右美托咪定時間較短，術后未繼續用右美托咪定進行鎮靜，故術后第二天之后各組患者睡眠質量并無差異。

圍術期泵注右美托咪定可增加患者心動過緩和低血壓的發生率[24]，這與其通過激活突觸前末端的α2腎上腺素能受體，減少了疼痛信號的傳遞，而受體的激活又抑制交感神經系統，導致心率的減慢和血壓的減低，增加心血管不良事件的發生。本研究中D3組術中心動過緩的例數和升壓藥的使用次數較C組增多，可能系劑量稍大有關，這與文獻報道[25]術中泵注右美托咪定可導致患者心率減慢和血壓降低相符。本研究在預實驗階段擬術中分別泵注0.2、0.4、0.6、0.8 μg/(kg·h)的右美托咪定過程中，發現老年手術患者泵注0.8 μg/(kg·h)容易出現心動過緩和低血壓，故經商討排除0.8 μg/(kg·h)的分組。另外，D3組患者不同時點HR、MAP與其他組相比差異雖無統計學意義，這也可能是因為術中使用升壓藥進行干預有關。同時，本研究中D2組即泵注0.4 μg/(kg·h)右美托咪定其心動過緩和升壓藥的使用次數相較C組并無統計學意義，故相較而言術中泵注0.4 μg/(kg·h)的右美托咪定是安全可行的。

綜上所述，術中泵注0.4、0.6 μg/(kg·h)右美托咪定用于老年腸道腫瘤手術患者都可降低其術后譫妄的發生以及減輕術后早期疼痛，且術中泵注0.4 μg/(kg·h)的右美托咪定不影響血流動力學的穩定。