肝動脈灌注化療聯(lián)合PD-1抗體及侖伐替尼治療晚期肝癌合并門靜脈癌栓的臨床研究

賈 浪，李有贊，朱世凱，陳 凱，趙 冀，唐幾超，楊洪吉,，鄧紹平,

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川 成都 610072；3.成都市第三人民醫(yī)院肝膽外科，四川 成都 610043)

原發(fā)性肝癌是世界上第四大常見的惡性腫瘤[1]，惡性程度高，治療預(yù)后差，5年生存率約為12%[2]，每年因肝癌死亡人數(shù)可高達約39000例[3]，是惡性腫瘤相關(guān)死亡的第二大原因，其中肝細胞肝癌(HCC)是最常見類型[4]。根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期定義以及診療方式，建議首選肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療中晚期肝癌。但是，有研究表明使用TACE治療肝癌后，腫瘤復(fù)發(fā)率高，使得TACE的治療效果有限[5]。直到索拉非尼通過兩項臨床試驗后并且被用于晚期肝癌的治療，開啟了肝癌分子靶向治療的時代[6，7]。隨后，侖伐替尼也通過臨床試驗證實了其療效非劣于索拉非尼，成為了治療晚期肝癌的新一線靶向治療藥物[8]。近年來，隨著腫瘤免疫治療的崛起，PD-1/PD-L1抗體如武利尤單抗(nivolumab)及帕博利珠單抗(pbrolizumab)等也陸續(xù)獲批成為治療晚期肝癌的二線治療藥物，并且在聯(lián)合分子靶向治療中表現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢[9，10]。然而晚期肝癌常合并門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombosis, PVTT)，導(dǎo)致患者預(yù)后差，通常被認為是影響肝癌患者長期生存預(yù)后的獨立因素，并且在現(xiàn)有的臨床試驗設(shè)計中，大多數(shù)研究均傾向于排除合并PVTT的肝癌患者[11]。因此，本研究共納入了50例晚期肝癌合并PVTT的患者，采用1∶1隨機分組，入組患者均予以PD-1抗體聯(lián)合侖伐替尼治療，試驗組在此基礎(chǔ)上再聯(lián)合肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)，探索HAIC聯(lián)合PD-1抗體及侖伐替尼方案是否適合應(yīng)用于晚期肝癌合并PVTT患者的治療，為晚期肝癌合并PVTT的臨床治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年8月至2022年3月在四川省人民醫(yī)院診斷為原發(fā)性肝癌合并PVTT的患者50例，納入標準：①年齡≥18周歲；② 臨床影像學(xué)檢查或病理學(xué)診斷為原發(fā)性肝癌且合并PVTT；③至少有一個符合RECIST標準的可測量病灶；④體力狀況(ECOG) 評分0～2分；⑤肝功能Child-pugh分級A/B級；⑥白細胞計數(shù)≥4.0×109/L，且無腎、心、腦等重要臟器功能不全疾??；⑦此前未接受放化療及其它抗腫瘤藥物治療。排除標準：①合并心、腎等重要器官器質(zhì)性病變或伴隨其他惡性腫瘤的患者；②肝功能失代償(肝功能Child-pugh C級)；③臨床資料缺失不全的患者；④用藥依從性差的患者、妊娠或哺乳期婦女；⑤ 有實體器官移植或骨髓抑制史或存在自身免疫系統(tǒng)疾病的患者。入組患者均知情同意，且符合赫爾辛基宣言的倫理精神，獲得醫(yī)院倫理委員會批準。根據(jù)治療方法不同，采用1∶1隨機分組，每組各25例，兩組一般資料比較見表1。

1.2 方法對照組的患者給予侖伐替尼(Len-vatinib，衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20180052)，

口服(<60 kg：8 mg/d；≥60 kg：12 mg/d)，每個周期的第1天靜脈滴注PD-1抗體：替雷利珠(Tislelizumab，百濟神州上海醫(yī)藥有限公司，國藥準字：S20190045)或信迪利單抗(Sintlimab，信達生物有限公司，國藥準字：S20180016)200 mg進行免疫治療，21天/周期，4～6療程。試驗組在對照組基礎(chǔ)上增加HAIC治療，按照FOLFOX化療方案序貫化療藥物，化療過程輔以水化、止吐、止痛、保肝、護胃等治療，21天/周期，4～6療程。觀察兩組治療過程的不良反應(yīng)，6～8周復(fù)查評估一次。

1.3 評價標準臨床療效：使用mRECIST 1.1標準[12]對腫瘤靶病灶進行療效評價，評估近期臨床療效：腫瘤客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)；遠期腫瘤療效：中位無疾病進展期(mPFS)、中位總生存期(mOS)。采用CTCAE 5.0[13]評價不良反應(yīng)分級(1～5級)，反映藥物的安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進行分析。分類變量用例數(shù)與百分比進行描述，比較采用Pearson Chi-square檢驗或Fisher’s exact檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差描述，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用獨立t檢驗或秩和檢驗。使用KM生存分析比較不同治療方案患者的PFS、OS，并使用Cox回歸進行潛在變量單因素和多因素聯(lián)合分析，評估影響患者無病生存情況和總生存情況的風(fēng)險指標。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期臨床療效比較兩組ORR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.123)，試驗組DCR 優(yōu)于對照組，死亡人數(shù)(包括腫瘤進展等因素)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表2。

表2 兩組患者ORR、DCR等指標比較 [n(%)]

2.2 兩組遠期臨床療效比較入組患者中位隨訪時間為7.4個月(1.2～19.6個月)，對兩組進行Kaplan-Meier分析及l(fā)og-ank檢驗，結(jié)果顯示試驗組mPFS及mOS較對照組均明顯延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者PFS、OS比較(月)

2.3 影響患者OS的單因素及多因素分析Cox回歸分析單因素分析顯示治療方式的選擇與患者的OS顯著相關(guān)(P=0.021)。多因素Cox回歸分析結(jié)果表明患者的ECOG PS評分、AFP范圍及治療方案的選擇均為影響患者OS的獨立預(yù)后因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響患者OS的單因素和多因素Cox回歸分析

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況試驗組25例患者發(fā)生不良反應(yīng)16 例(64.0%)，主要為食欲減退15例(60.0%)、疲乏12例(48.0%)、嘔吐12例(48.0%)、高血壓11例(44.4%)、腹痛9例(36.0%)、骨髓抑制6例(24.0%)、轉(zhuǎn)氨酶升高6例(24.0%)。3級及以上不良反應(yīng)8例(32.0%)，主要為食欲減退5例、嘔吐2例、高血壓1例，治療過程中，無患者出現(xiàn)導(dǎo)管留置相關(guān)并發(fā)癥。對照組發(fā)生不良反應(yīng)13例(52.0%)，主要為高血壓11例(44.4%)、甲狀腺功能減退7例(28.0%)、食欲減退5例(20.0%)、疲乏5例(12.0%)、轉(zhuǎn)氨酶升高2例(8.0%)。3級及以上不良反應(yīng)4例(16.0%)，主要為高血壓2例、轉(zhuǎn)氨酶升高1例。兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.821，P>0.05)。所有患者均未出現(xiàn)5級藥物不良反應(yīng)，均未進行藥物減量。所有不良反應(yīng)予以對癥處理后緩解。

3 討論

PVTT是原發(fā)性肝癌具有治療挑戰(zhàn)性的合并癥，與其他肝癌患者相比，具有極差的預(yù)后以及更短的生存時間，被多個中心和協(xié)會認定是肝切除或經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)治療的禁忌證[14]。近年來，針對肝癌的綜合治療得到了快速發(fā)展，尤其是在藥物治療方面。無論是以索拉非尼、侖伐替尼為代表的分子靶向藥物，還是以帕博麗珠單抗和納武利尤單抗為代表的PD-1抗體免疫治療，都為合并PVTT的肝癌患者帶來了更多的治療機會以及治療選擇。

近年來，有報道稱侖伐替尼聯(lián)合抗PD-1抗體治療可以增加T細胞數(shù)量，通過減少TAMs來調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的腫瘤免疫[15]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)靶向藥物與PD-1抗體聯(lián)合使用時，可以促進PD-1/PD-L1抗體的功效[16]。由此，肝癌的研究熱點慢慢由靶向或免疫單藥轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療上來。隨后，Keynote-524研究表明帕博麗珠單抗聯(lián)合侖伐替尼可使不可切除晚期肝細胞癌患者獲得良好的預(yù)后[17]。另外，在日本的肝癌治療指南中指出HAIC可以用于治療合并PVTT的肝癌，并被推薦為無肝外轉(zhuǎn)移肝癌患者的重要治療方法之一[18]。近年來，以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的序貫療法(FOLFOX方案)，在HAIC治療肝癌中不斷得到優(yōu)化，并取得可觀的治療效果[19]。

本研究中，納入患者均為晚期肝癌合并PVTT，腫瘤分期晚、負荷重，絕大多數(shù)患者均伴有慢性乙型肝炎以及肝硬化，若僅采用常規(guī)治療，總體治療效果不佳。本研究結(jié)果顯示試驗組較對照組不僅獲得更好的腫瘤治療反應(yīng)，以及更好的ORR以及DCR，在長期生存預(yù)后方面也有著明顯的優(yōu)勢，治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均可控，治療安全性良好。國內(nèi)也有研究表明，HAIC聯(lián)合免疫及靶向治療與單用侖伐替尼相比，可顯著改善晚期肝癌患者的無進展生存期和總生存期[20]。因此，對于晚期合并PVTT的肝癌患者，在局部大劑量化療藥物治療后，聯(lián)合PD-1抗體以及侖伐替尼治療，是可以使患者獲益的。其基礎(chǔ)原理如下：①FOLFOX序貫療法具備了強大的的細胞毒活性，全身不良反應(yīng)較低，無論是化療藥物的組合，還是給藥途徑的選擇，都有著獨特的優(yōu)勢[21]；②經(jīng)局部高濃度化療后，肝臟內(nèi)部腫瘤微環(huán)境會發(fā)生改變，促使新抗原釋放，使得腫瘤微環(huán)境由免疫抑制性轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咧С中?，有利于免疫治療發(fā)揮其治療效應(yīng)[22]；③局部化療可以誘導(dǎo)癌細胞的免疫原性死亡，減少微環(huán)境中的“非靶點”免疫抑制，從而提高腫瘤的抗原性，促進免疫治療發(fā)揮效應(yīng)[23]；④HAIC是針對全肝的化療，這種化療方式對肝內(nèi)微小子灶、隱匿病灶等也有較好的治療效果[24]。

綜上，HAIC聯(lián)合PD-1抗體及侖伐替尼方案相比PD-1抗體聯(lián)合侖伐替尼方案在治療合并PVTT的晚期肝癌效果更佳，可以獲得更好的腫瘤反應(yīng)率，更有優(yōu)勢的PFS和OS，并且治療過程中出現(xiàn)的副作用是可控、安全的。