顳下頜關(guān)節(jié)病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

許宸溪，曹澤敏，許剛柱△

顳下頜關(guān)節(jié)病(temporomandibular disorder, TMD)也稱為顳下頜關(guān)節(jié)紊亂綜合征，是口腔頜面部一種常見的肌肉骨骼疾病，涉及咀嚼肌、顳下頜關(guān)節(jié)和相關(guān)結(jié)構(gòu)。流行病學(xué)研究證實(shí)，TMD在成人中的患病率約為31%，在兒童和青少年中約為11%[1]。TMD臨床表現(xiàn)復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制仍不明確，給臨床治療帶來很大挑戰(zhàn)。TMD的病因是多因素的，多個因素之間可以相互影響或共同作用導(dǎo)致TMD的發(fā)生。目前關(guān)于TMD的發(fā)病機(jī)制已提出多種理論或?qū)W說，如創(chuàng)傷、機(jī)械移位、骨關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)肌肉病變等理論。本文就近年來TMD發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期對TMD機(jī)制的深入研究和研發(fā)防治措施提供參考。

1 雌激素對于TMD的影響

流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，女性比男性更容易罹患TMD[2]。在一項(xiàng)有關(guān)TMD患者性別差異的研究中，納入的5項(xiàng)研究共包含2518例受試者，合并的結(jié)果表明性別對TMD發(fā)展具有重要影響，其中女性患病的風(fēng)險是男性的兩倍[2]，并且這種性別差異現(xiàn)象得到一些基礎(chǔ)研究的支持。有研究報道，雌二醇通過增加三叉神經(jīng)節(jié)中神經(jīng)元興奮性和瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員1的功能，可加劇實(shí)驗(yàn)性咬合干擾誘導(dǎo)的慢性咬肌機(jī)械性痛覺敏化，該研究表明雌激素在慢性肌源性TMD的疼痛中發(fā)揮作用，這些結(jié)果可在一定程度上解釋TMD疼痛的性別差異[3]。此外，臨床研究也表明激素波動可在不影響咀嚼功能的情況下加重女性TMD患者的疼痛水平[4]。然而，關(guān)于這方面的研究結(jié)論并不完全一致。在一項(xiàng)評估雌激素水平與人類TMD關(guān)系的研究中，納入的9項(xiàng)研究中雖然有7項(xiàng)發(fā)現(xiàn)雌激素水平與TMD之間存在關(guān)聯(lián)，但其中只有2項(xiàng)研究的結(jié)果表明高雌激素水平與TMD患病率增加有關(guān)；而另外5項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)低雌激素水平與TMD疼痛增加之間存在相關(guān)性[5]。考慮到研究結(jié)果的不一致性，因此目前并不能斷言人類雌激素水平與TMD發(fā)病有密切關(guān)系。

2 咬合因素對TMD的影響

雖然目前缺乏牙齒咬合在TMD病理生理學(xué)發(fā)展中作用的有力證據(jù)[6]，然而咬合紊亂已被證實(shí)可能導(dǎo)致咀嚼系統(tǒng)失衡，并成為TMD發(fā)生的始發(fā)因素、易感因素或永久性因素[7]。最近，在接受矯正治療手術(shù)的頜面畸形患者中進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性橫斷面研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下頜不對稱患者的TMD患病率明顯高于無下頜不對稱患者，提示咬合因素在TMD發(fā)生中的重要作用[8]。牙科治療后，咬合面會發(fā)生意外改變。一項(xiàng)針對女性受試者進(jìn)行的橫斷面觀察性研究發(fā)現(xiàn)，牙科治療引起的咬合力改變與肌源性TMD的發(fā)生無關(guān)，但醫(yī)源性咬合干擾可能加重TMD的癥狀[9]。

3 心理因素對TMD的影響

研究表明，心理應(yīng)激在TMD的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，當(dāng)機(jī)體感覺無法應(yīng)對“挑戰(zhàn)”或無法對情緒或身體威脅做出適當(dāng)反應(yīng)時，可能會誘發(fā)TMD的發(fā)生[10]。Gaballah等對2101名年齡在19～60歲的受試者進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，心理狀況，如焦慮和抑郁，與TMD存在關(guān)聯(lián)性，并可能對生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響[11]。

4 氧化應(yīng)激在TMD中的作用

氧化應(yīng)激參與許多疾病的發(fā)病機(jī)制，由濃度超過機(jī)體清除能力的自由基引起并可導(dǎo)致炎癥和疼痛。研究表明，TMD疼痛患者和對照組之間的氧化應(yīng)激指標(biāo)存在顯著差異，包括8-羥基脫氧鳥苷酸、丙二醛和總抗氧化能力，唾液與血清中的氧化應(yīng)激指標(biāo)相當(dāng)，而且各指標(biāo)均與TMD疼痛相關(guān)，這表明TMD疼痛與氧化應(yīng)激增加有關(guān)[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，相比于對照組，TMD疼痛患者的氧化應(yīng)激指數(shù)顯著升高，表明氧化狀態(tài)變化可能影響TMD疼痛的產(chǎn)生[13]。

5 炎癥對TMD的影響

TMD以急性或慢性口面部疼痛為特征，可能與顳下頜關(guān)節(jié)的炎癥過程有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，每天1.5小時、連續(xù)5天的最大張口動作可以誘發(fā)小鼠出現(xiàn)持續(xù)的口面部機(jī)械性痛覺超敏和顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙，在這種小鼠疼痛模型中顳下頜關(guān)節(jié)局部組織和三叉神經(jīng)系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化相關(guān)炎癥可導(dǎo)致TMD疼痛的發(fā)生[14]。Nascimento等[15]通過在顳下頜關(guān)節(jié)內(nèi)注射完全弗氏佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎癥后，發(fā)現(xiàn)邊緣結(jié)構(gòu)中基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9的表達(dá)發(fā)生變化，而且中央杏仁核、海馬、下丘腦和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腹外側(cè)部的膠質(zhì)溶解活性增加。與生理鹽水組相比，完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的炎癥組中央杏仁核和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腹外側(cè)部中MMP-2/GFAP和MMP-9/GFAP的共定位增加。這些情況表明膠質(zhì)細(xì)胞活化在持續(xù)性口面部疼痛中促進(jìn)明膠酶的產(chǎn)生，并誘發(fā)和維持疼痛[15]。

6 生物胺含量及功能異常對TMD的影響

研究發(fā)現(xiàn)，肌筋膜型TMD疼痛患者咬肌中谷氨酸濃度顯著高于健康對照組，但兩組的血漿谷氨酸濃度相似，提示外周谷氨酸可能參與肌筋膜型TMD疼痛的病理生理學(xué)過程[16]。最近有研究表明，健康受試者咬肌注射神經(jīng)生長因子和谷氨酸后，外周N-甲基-D-天冬氨酸受體表達(dá)增加在一定程度上導(dǎo)致疼痛產(chǎn)生和痛覺敏化的出現(xiàn)[17]。此外，去甲腎上腺素也可顯著影響TMD的發(fā)生。應(yīng)激使交感神經(jīng)張力增加，去甲腎上腺素可通過激活α1受體使咀嚼肌傷害感受器敏感化以增加疼痛，這也是TMD患者在心理創(chuàng)傷或應(yīng)激狀況下咀嚼肌疼痛加重的原因[18]。

7 遺傳基因?qū)MD的影響

遺傳因素被認(rèn)為可與環(huán)境暴露相結(jié)合促進(jìn)TMD的發(fā)生。近年來關(guān)于遺傳基因在TMD發(fā)病機(jī)制中的研究逐漸增多，其中被關(guān)注較多的是兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶基因，其多態(tài)性與TMD發(fā)病顯著相關(guān)[19]。對慢性TMD患者和健康對照者的研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶多態(tài)性可引起體內(nèi)鎮(zhèn)痛系統(tǒng)和邊緣系統(tǒng)功能失調(diào)，該研究結(jié)果提示可以基于遺傳圖譜幫助確定那些更易出現(xiàn)痛覺敏化和對于阿片類藥物無效的TMD患者[20]。

8 miRNA對TMD的影響

miRNA是一類小的非編碼單鏈RNA，能夠在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)基因組中的大部分基因，在廣泛的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床疾病中對疼痛過程起著重要的調(diào)節(jié)作用[21]。研究人員在TMD患者滑膜成纖維細(xì)胞的miRNA譜中發(fā)現(xiàn)miR-221-3p的表達(dá)降低，促進(jìn)MMP-1和MMP-9分泌，導(dǎo)致顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[22]。另一項(xiàng)研究檢測顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎中miR-140-5p的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miR-140-5p能夠在調(diào)節(jié)下頜骨髁突軟骨內(nèi)環(huán)境平衡中發(fā)揮作用，并可作為顳下頜關(guān)節(jié)退行性改變的預(yù)測因素[23]。

9 TMD共病機(jī)制的研究

許多TMD患者在身體其他部位出現(xiàn)與原發(fā)疾病無關(guān)的疼痛癥狀，這樣的情況通常被稱為共病，但其具體機(jī)制尚不清楚。Traub等首次建立TMD和腸易激綜合征共病模型，在雌激素、咬肌炎癥和應(yīng)激刺激的聯(lián)合作用下，大鼠可出現(xiàn)內(nèi)臟超敏反應(yīng)[24]。有研究進(jìn)一步探討其發(fā)生機(jī)制，結(jié)果表明，大鼠脊髓(L6-S2)ERK1/2的激活參與頜面部炎癥疼痛合并應(yīng)激引起的內(nèi)臟超敏反應(yīng)[25]。此外，通過另一種應(yīng)激模式束縛應(yīng)激同樣構(gòu)建出頜面部疼痛和內(nèi)臟超敏反應(yīng)的共病狀態(tài)，并且發(fā)現(xiàn)結(jié)腸傳入輸入和腰骶髓背角神經(jīng)元的差異活化是導(dǎo)致內(nèi)臟超敏反應(yīng)的原因[26]。應(yīng)用雙側(cè)咬肌注射完全弗氏佐劑引發(fā)的頜面部炎癥聯(lián)合強(qiáng)迫游泳應(yīng)激可在雌激素替代治療的去卵巢大鼠中誘發(fā)出全身性軀體痛覺敏化，從而構(gòu)建出TMD和纖維肌痛綜合征共病的動物模型，并且發(fā)現(xiàn)脊髓L4-5節(jié)段5-HT2A和5-HT2C受體的下調(diào)可促進(jìn)頜面部炎癥和應(yīng)激后軀體痛覺敏化的發(fā)生[27]。

綜上所述，目前關(guān)于TMD的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，炎癥、遺傳特征和miRNA等相關(guān)領(lǐng)域的研究有助于進(jìn)一步理解TMD復(fù)雜的發(fā)生機(jī)制。然而，由于TMD發(fā)病的隱匿性和顳下頜關(guān)節(jié)的特殊解剖，很難開展臨床研究方面的探索。目前的動物模型大多是單因素模型或者只是模擬TMD的單一癥狀，不能充分反映疾病的病因和病程。未來有必要對各種模型進(jìn)行綜合評價，建立多因素模型，為深入研究TMD的神經(jīng)生物學(xué)和分子機(jī)制提供新的平臺和方法。