全身性疾病的口腔黏膜疾病表征及發病機制

艾夢勝，林 木，費 偉,△

口腔黏膜病是指主要發生在口腔黏膜組織的各種疾病的總稱。口腔黏膜病病種繁多，大多數病種的病因和發病機制尚未完全闡明，但是根據目前大量的研究表明，相當一部分口腔黏膜病與多種全身性疾病密切相關。鑒于此，本文將對消化系統、造血系統、內分泌系統、性傳播疾病以及新型冠狀病毒肺炎與口腔黏膜病變的相關性做一綜述，以期能夠幫助口腔醫生對口腔黏膜病診斷時，將與之相關的全身性疾病納入病因的考慮范圍，從而制定更合理的治療計劃。

1 消化系統疾病與口腔黏膜病

口腔是消化系統的開端，多種口腔黏膜病與消化系統疾病密切相關，多因素(炎癥、感染、遺傳和其他病因)的胃腸道疾病可能會導致口腔軟硬組織發生病變。其中包括乳糜瀉、克羅恩病、潰瘍性結腸炎等。

1.1 乳糜瀉一種由遺傳易感個體暴露于膳食麩質引起的多種營養物質吸收障礙的小腸慢性炎癥性疾病[1]。與乳糜瀉相關的皮膚和黏膜病變包括蕁麻疹、特應性皮炎、銀屑病、復發性阿弗他潰瘍、紅斑痤瘡、斑禿、皮膚血管炎等，其中復發性阿弗他潰瘍(recurrent aphthous ulcer, RAU)是最常見的口腔并發癥之一，也被認為是乳糜瀉患者最早發生的口腔病變，值得口腔醫師注意[2]。既往研究已證明RAU與乳糜瀉之間存在相關性[3]。多數學者認為乳糜瀉的病因是自身免疫反應，當患者攝入麩質食物時，麩質作為一種抗原，可引起T細胞產生的TNF-α，TNF-α可黏附血管內皮細胞并趨化中性粒細胞，進一步引起血管閉塞和溶酶體酶激活，最終導致組織壞死并形成潰瘍[4]。乳糜瀉相關的RAU的特征是多個小的、圓形或卵圓形的潰瘍，邊緣有界限、紅斑，黃色或灰色基底，通常首發于兒童期或青春期。除了典型的潰瘍表現外，牙釉質缺損、延遲萌出、唇炎、口角炎、口干和萎縮性舌炎等相關口腔表現也見于乳糜瀉的報道中[5]。綜上，口腔臨床檢查可以成為乳糜瀉患者診斷和篩查的重要工具。

1.2 炎癥性腸病 (inflammatory bowel disease, IBD)IBD主要包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎，盡管IBD主要影響腸道，但該疾病的腸外病變通常很明顯，包括在口腔中?？肆_恩病相關的口腔病變患病率在0.5%～37%[6]?？肆_恩病的口腔病變可以先于腸道表現，也可以與腸道表現同時發生或發生在腸道表現之后?？肆_恩病在口腔中的病變可以是特異性的也可以是非特異性的[7]。特異性口腔表現包括彌漫性唇部和頰部腫脹并伴有垂直裂隙、口腔黏膜鵝卵石樣變、黏膜硬化、深線狀潰瘍；非特異性表現最常見，包括口瘡性口炎、牙齦炎、口角炎、增殖性化膿性口炎、口臭、吞咽困難、味覺改變、扁平苔蘚等[7]?？肆_恩病的確切發病機制尚不完全清楚，然而，越來越多的證據表明，克羅恩病是由遺傳易感個體對腸道菌群和其他環境因素的免疫反應不足引起的[8]。潰瘍性結腸炎相關的口腔病變較少見，且僅表現為非特異性，如口瘡性口炎、口角炎、增殖性化膿性口炎、舌炎和扁平苔蘚，但增殖性化膿性口炎在潰瘍性結腸炎中比較常見[7，8]。促成IBD發病的因素包括環境因素、腸道菌群、遺傳易感性和病理性免疫反應，一些繼發于IBD的口腔病變可能和腸道病變后營養吸收功能減退導致的營養不良、治療IBD的藥物有關[7]。針對IBD患者口腔黏膜病變的治療思路為減輕癥狀、促進愈合和防止進一步感染。治療選擇包括局部或/和全身藥物。IBD與口腔黏膜病變之間存在正相關,尤其是在疾病的活動期,所以口腔醫學專家在接診口腔黏膜病變的患者時，應將IBD納入病因的考慮范圍，尤其是克羅恩病的特異性口腔表現?？谇会t學專家和胃腸病學家之間的合作對于IBD的早期診斷(在口腔病理學先于腸道表現的情況下)以及此類患者口腔病變的診斷和治療至關重要[7]。

2 造血系統疾病與口腔黏膜病

2.1 白血病白血病是造血系統的惡性腫瘤，主要表現為骨髓或其他造血組織中異常白細胞及其未成熟細胞進行性異常增殖，浸潤體內各種組織。其臨床表現包括貧血、發熱、出血，肝、脾、淋巴結腫大，以及外周血中白細胞的質量和數量變化[9]。白血病在發病期和治療期均可有不同特征的口腔病變。據統計，有相當數量的急性髓性白血病(72.72%)和急性淋巴細胞性白血病(18.18%)以口腔病變為該病的首發臨床癥狀，尤其是牙齦增生；而所有白血病患者均可出現口腔病變，如潰瘍、糜爛、出血、瘀斑、藍色或蒼白黏膜顏色改變和組織壞死等[10]?？谇恢惺苡绊懽畲蟮慕馄式Y構是牙齦組織、咽部黏膜和硬腭或軟腭[11]。

化學藥物治療是急性淋巴細胞白血病的最佳治療方法，但治療過程中不可避免地會導致相關的口腔并發癥。Wang等[12]對39 名正接受化療的急性淋巴細胞白血病患者和 39 名健康口腔醫生進行對照研究發現，治療組口腔并發癥明顯多于對照組，包括口炎、口干癥、機會性感染以及牙齦炎癥伴出血。造血干細胞移植是一種成熟的治療血液疾病方式，其最大的并發癥是移植物抗宿主病，口腔黏膜相關的移植物抗宿主病最常見于頰、唇黏膜和舌頭，可表現為黏膜紅斑、糜爛、潰瘍、白紋、丘疹，還可發展為口腔扁平苔蘚、干燥綜合征等[13]。因此，口腔醫生應掌握白血病的口腔表現，在患者首次尋求口腔治療時將其與白血病聯系起來，及時進行診斷并轉診至血液科。此外，口腔健康維護在白血病的治療期和維護期都至關重要，應該根據患者的具體病情和治療方式，為每個白血病患者制定個性化的口腔健康策略，從而提高患者的生命質量，這需要多學科之間建立一套高效的合作機制[12]。

2.2 貧血貧血是指人體外周血紅細胞容量減少，低于正常范圍下限的一種常見臨床癥狀。貧血患者不僅表現出一系列全身癥狀，而且由于貧血類型的不同，在口腔也可以表現出不同的癥狀。缺鐵性貧血的病因是鐵元素攝入不足、各種慢性失血引起的鐵元素過度流失、鐵元素吸收和利用障礙等。Wu等[14]的研究結果顯示缺鐵性貧血患者口腔異常表現的概率顯著高于健康對照組(P<0.001)，其中口腔黏膜燒灼感(76.0%)、舌靜脈曲張(56.0%)、口干(49.3%)、口腔扁平苔蘚(33.3%)和萎縮性舌炎(26.7%)是缺鐵性貧血患者的五個主要口腔表現。有報道認為缺鐵性貧血最常見的口腔表現是牙齦和紅唇的黏膜色澤變得蒼白[15]。口角炎和萎縮性舌炎(舌頭的絲狀和菌狀乳頭缺失，導致舌頭顯得光滑和發紅)也是重要的診斷線索。巨幼細胞性貧血，最常見的病因是維生素 B12或葉酸缺乏。巨幼細胞性貧血經常引起口腔黏膜萎縮，表現為萎縮性舌炎和口角炎，舌頭可能感到疼痛或燒灼感，患者可能會注意到味覺的改變，舌頭可能呈紅色、光滑，偶爾在頰黏膜上也可以發現紅斑[15,16]。再生障礙性貧血病因不明，通常表現有口腔病變并且可能是該疾病的首發臨床表現，該病最常見的口腔表現是多處出血，尤其是牙齦，其他常見的表現包括口腔黏膜蒼白，可出現淤點、瘀斑或血皰，以及口腔潰瘍、念珠菌病和皰疹病毒感染[16]?？谇会t師在平時診療中應警惕，以避免造成暈厥、休克、出血過多等情況。鑒于貧血的口腔病變表現復雜，更需要口腔醫師仔細鑒別，必要時應與血液科專家聯合診治。

2.3 朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(langerhans cell histiocytosis，LCH)LCH是一種骨髓來源的朗格漢斯細胞重度或異常增殖造成組織破壞且可廣泛侵犯多個系統和器官的腫瘤性疾病。臨床表現多樣，通常涉及骨骼、皮膚、黏膜、淋巴結和肺；LCH相關的口腔黏膜病變并不常見，且LCH病因不明[17]。約7.4%的LCH患者伴有口腔受累；臨床上，與 LCH 相關的口腔黏膜病變可能表現為腫塊、牙齦炎、潰瘍、牙齦出血、白斑等；LCH在臨床上易與膿腫、感染、肉芽組織和其他腫瘤性病變相混淆，病理診斷至關重要[18]。

2.4 與口腔黏膜病變相關的造血系統疾病其他如：特發性血小板減少性紫癜、血友病等，亦可能造成口腔黏膜病變。特發性血小板減少性紫癜的口腔病變表現為口腔黏膜常出現淤點、瘀斑或血腫，牙齦自發性出血；血友病患者的牙齦也極易出血，口腔黏膜常形成血腫，血腫破裂后常出血不止?？谇会t師工作中應該將口腔異常出血的病變及時與造血系統疾病聯系起來，避免在治療過程中造成嚴重后果，必要的時候應該請血液科會診或轉診。

3 內分泌系統疾病與口腔黏膜病

內分泌系統調節著人體的各種生命活動，對機體的正常生理功能至關重要，內分泌紊亂將導致多器官多系統病變，其中一些類型的內分泌疾病也會造成口腔黏膜病變。

3.1 糖尿病糖尿病已成為全球流行病，未經醫學控制的糖尿病常伴有嚴重的并發癥，通常這些并發癥的嚴重程度與糖尿病的程度和持續時間成正比。與糖尿病相關的口腔黏膜表現包括：潰瘍、口干、牙齦炎、口腔念珠菌病、灼口綜合征、味覺障礙、毛霉菌病、曲霉病、口腔扁平苔蘚、地圖舌和溝紋舌、傷口愈合延遲、感染發生率增加等[19]。但是，糖尿病相關的口腔黏膜病變不具有特異性。與1型相比，2 型糖尿病與口腔病變的相關性更高且更重[20]?？谇蛔o理和血糖控制具有相關性，治療口腔病變、做好口腔護理有利于血糖控制，良好的血糖控制對于減輕口腔病變癥狀也至關重要。

3.2 艾迪生病又稱原發性慢性腎上腺皮質功能減退癥,是由于腎上腺結核、自身免疫反應、惡性腫瘤轉移、淋巴瘤、白血病或系統性真菌感染等各種原因破壞雙側腎上腺導致腎上腺皮質功能逐漸衰竭，引起糖皮質激素和/或鹽皮質激素分泌不足，可導致腎上腺危象甚至有潛在生命危險。因艾迪生病患者分泌皮質激素不足，可刺激腺垂體分泌促腎上腺皮質激素增多，進而導致促黑激素增多，主要表現為皮膚和口腔黏膜彌漫性的黑斑。色素沉著是本病早期癥狀之一，也是最具特征性的表現[21]。此外，還可出現全身乏力、虛弱、血壓下降、食欲減退等。該病多見于成年人，老年人和幼兒較少見[22]。

3.3 甲狀腺功能亢進癥(甲亢)甲亢是指甲狀腺腺體本身產生甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥?；颊叩目谇火つけ憩F主要為色素沉著，此外，舌可能出現纖維震顫，或伴有麻木或灼痛感，舌正?；顒右部赡軉适23]。與甲狀腺功能亢進相關的色素性病變與艾迪生病具有相似的組織病理學，但在結締組織中有明顯的含鐵血黃素沉積[24]。

3.4 與口腔黏膜病變相關的內分泌疾病庫欣綜合征的口腔病變常表現為口腔黏膜棕褐色色素沉著，口腔易發生念珠菌感染；卵巢疾病的口腔病變表現為黏膜燒灼感、糜爛、舌乳頭萎縮等。這些口腔表現可能是一些內分泌疾病的早期臨床表現，口腔醫師應該將這些口腔黏膜病變與這些內分泌疾病聯系起來。

4 性傳播疾病與口腔黏膜病

獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、梅毒等主要通過不安全性行為傳播的疾病，會對全身多器官、多系統造成損害，其中在人類口腔軟組織會形成一些特征性的病變。

4.1 AIDS是由人免疫缺陷病毒(human imndefrie vinus, HIV)感染所引起的一系列以嚴重的細胞免疫功能缺陷為特征，并由此導致各種感染或腫瘤的疾病。目前，與HIV感染密切相關的口腔病損主要包括：口腔真菌病、壞死性口炎、壞死性潰瘍性牙齦炎、壞死性潰瘍性牙周炎、卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、牙齦線形紅斑。此外，還包括一些不典型潰瘍、唾液腺疾病、病毒感染等表現[25]。關于HIV感染者相關的口腔癥狀，其發病機制主要還是集中在CD4+細胞數目的不斷減少，患者的免疫功能不斷下降，易發生嚴重的機會感染和腫瘤[26]?？谇槐憩F通常是HIV感染的最初和最重要的征兆[27]，對于HIV狀態未知的個體，可能提示 HIV感染診斷；對于尚未接受治療的HIV感染患者，某些口腔表現的存在可能預示著已進展為 AIDS[25]?，F在不少研究重點集中于如何對AIDS患者進行口腔健康狀況管理，提升患者生活質量，這是AIDS全局治療的重要組成部分。

4.2 梅毒梅毒是由梅毒螺旋體 引起的一種性傳播疾病，在口腔主要表現為硬下疳、黏膜斑/炎和樹膠腫?？谇徊∽兛赡艹霈F在梅毒病程的所有階段，但以二期梅毒最為常見[28]。關于梅毒的口腔病變機制、診斷和治療已有大量文獻闡述。近年來越來越多的具有口腔病變的梅毒患者被證實為HIV感染者，二者相關性值得關注。基于流行病學研究可知，梅毒患者的口腔黏膜病變可以破壞黏膜的屏障功能，為HIV創造了通過口腔黏膜接觸傳播的機會[29]。應該加強宣傳、科普教育，杜絕不安全性行為有助于減少性傳播疾病的發生。此外，HPV感染、淋病等疾病均可經性傳播，并在口腔表現出相應的臨床表現，例如口腔尖銳濕疣、淋菌性口炎等。

5 新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)與口腔黏膜病

COVID-19是指SARS-CoV-2病毒感染導致的肺炎，新冠病毒已在世界范圍內呈指數級傳播，并有多種變種。新冠患者會出現不同的癥狀，典型的癥狀如發熱、干咳、乏力，約80%的病例癥狀較輕，但病情嚴重可發展為呼吸窘迫或呼吸衰竭[30]?；颊叱粑腊Y狀外還常常伴有其他部位的病變，比如在口腔中，有學者報道了約有25.65%的新冠確診患者伴有口腔黏膜色素沉著、脫屑性牙齦炎、水皰、口腔黏膜紅斑、暫時性舌乳頭炎、口瘡性口炎和燒灼感，并且常有味覺障礙發生[31]。SARS-CoV-2感染口腔組織的能力及其在口腔和口咽黏膜中的致病機制尚未完全闡明，這些病變是由冠狀病毒感染引起的，還是由患者全身狀況惡化引起的繼發表現仍存在疑問[32]。

目前發現SARS-CoV-2 可與血管緊張素轉換酶 2受體結合，該受體可在許多人體器官和組織的細胞膜中檢測到，包括肺、腎、肝、舌頭和唾液腺的上皮細胞、上呼吸道、神經系統和骨骼肌等；口腔組織作為靶器官，當SARS-CoV-2 與舌、口腔黏膜的血管緊張素轉換酶 2受體結合，介導炎癥反應破壞口腔角質形成細胞，使細胞壁對外來病原體的通透性增加，口腔黏膜細胞內的病毒復制增加，導致潰瘍和壞死，引起相應病變，如：潰瘍、紅斑、齦炎、味覺障礙等[33]。部分重癥患者全身情況惡化，再加之治療過程中使用糖皮質激素等藥物致使機體免疫力下降，機會致病微生物(白色念珠菌、皰疹病毒等)趁機致病，發生口腔念珠菌感染、皰疹性齦口炎等[34]。

此外，Bao等[35]研究表明：肺缺氧是 COVID-19 的典型癥狀，有利于源自口腔微生物群的厭氧菌和兼性厭氧菌的生長。SARS-CoV-2 可能通過與肺部或口腔微生物群相互作用而加重肺部疾病，其機制涉及細胞因子、T 細胞反應的變化以及宿主條件的影響。由于口腔微生物組與肺部的 SARS-CoV-2 合并感染密切相關，因此需要采取有效的口腔保健措施來減少這些感染，尤其是在重癥 COVID-19 患者中[36]。所以在防治新冠的過程中，患者口腔衛生管理應該屬于新型冠狀病毒肺炎多學科防治的一部分?？谇豢漆t師和呼吸科醫師應加強對 COVID-19 患者的早期口腔體征和癥狀的識別，以加快啟動新冠患者的隔離程序。

6 展望和小結

口腔黏膜病類型各異、種類眾多，除部分單獨由于局部因素所致的口腔黏膜病損之外，多數為局部和全身因素等綜合作用所致?？谇火つげ∨c全身性疾病的相關性機制復雜，很多至今尚未闡明，希望未來有更多關于這方面的研究。在如今口腔黏膜病愈發呈現出發病率增高、疑難病例增多的環境下，廣大口腔醫師不僅要關注口腔黏膜局部病變，更應該將局部和整體相結合，將全身性疾病因素納入口腔黏膜病的病因考慮范圍，做出正確的診斷?？谇火つげ∽儾粌H可以作為某些全身性疾病的早期篩查特征，還可以作為一些全身性疾病好轉或惡化的間接指標，應該被我們重視。加強口腔科和其他科室的多學科合作，對于口腔黏膜病以及全身性疾病的診治顯得十分重要。