非小細胞肺癌患者術(shù)后1年生存與呼吸道細菌微生物分布的關(guān)系

尤 雷，翟俊偉，劉艷虹，吳國峰，邸慶國

肺癌是我國常見惡性腫瘤，臨床癥狀通常表現(xiàn)為咯血、胸痛、咳嗽等，非小細胞肺癌是其中最常見的類型，也是發(fā)病率最高的肺癌類型[1-3]。目前，非小細胞肺癌的發(fā)病率也在逐年上升[4]。目前手術(shù)仍是非小細胞肺癌最有效的治療方式，臨床常用手術(shù)方式有肺葉切除術(shù)、肺段切除術(shù)、全肺切除術(shù)等，但無論選擇哪種手術(shù)方式，術(shù)后都可能存在生存質(zhì)量較差的情況，與影響非小細胞肺癌患者預后的各種因素有關(guān)[5]。呼吸道細菌微生物即是其中一個重要因素，但是與之相關(guān)的研究甚少。因此，本研究旨在探討非小細胞肺癌患者術(shù)后1年生存與呼吸道細菌微生物分布的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1病例選擇標準 納入標準：符合《2005年美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)非小細胞肺癌臨床指南》[6]中關(guān)于非小細胞肺癌的診斷標準；經(jīng)組織病理學檢查首次確診為非小細胞肺癌；年齡≥18歲；均接受肺癌根治手術(shù)；臨床資料完善。排除標準：接受過相關(guān)手術(shù)治療；合并其他惡性腫瘤；合并嚴重心腦血管疾病；近期服用過抗凝藥物；嚴重感染；合并免疫性疾病；無法完成院外隨訪者。

1.2臨床資料 回顧性分析2019年4月—2020年4月在我院就診的非小細胞肺癌180例的臨床資料，根據(jù)術(shù)后1年生存情況分為預后良好組155例和預后不良組25例。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準(2019-23號)。

1.3方法 ①收集患者的一般資料，包括性別、年齡、Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分、吸煙史、病理類型、分化程度、腫瘤個數(shù)、腫瘤部位、切除部位、是否術(shù)后化療、是否術(shù)后放療、是否貧血、TNM分期。②在患者行纖維支氣管鏡檢查時收集支氣管沖洗液標本，置于-80 ℃環(huán)境保存，提取DNA后設(shè)計引物擴增，引物為341F/806R，使用Illumina Miseq平臺測序，確定細菌菌屬。

2 結(jié)果

2.1非小細胞肺癌患者術(shù)后預后不良的單因素分析 2組在性別、KPS評分、吸煙史、病理類型、分化程度、腫瘤個數(shù)、腫瘤部位、切除部位、是否術(shù)后化療、是否術(shù)后放療方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；預后不良組年齡≥60歲、貧血、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期占比及鏈球菌屬相對豐度高于預后良好組，韋榮球菌屬相對豐度低于預后良好組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 非小細胞肺癌患者術(shù)后預后不良的單因素分析[例(%)]

2.2韋榮球菌屬、鏈球菌屬預測非小細胞肺癌患者術(shù)后預后不良的ROC曲線分析 經(jīng)ROC曲線分析，呼吸道韋榮球菌屬、鏈球菌屬預測非小細胞肺癌患者術(shù)后預后不良的曲線下面積分別為0.789、0.823。見表2及圖1。

表2 韋榮球菌屬、鏈球菌屬對非小細胞肺癌患者術(shù)后預后不良的預測價值

圖1 韋榮球菌屬、鏈球菌屬預測非小細胞肺癌患者術(shù)后預后不良的ROC曲線

2.3非小細胞肺癌患者術(shù)后預后不良的多因素Logistic回歸分析 對單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的指標進行量化賦值，年齡：≥60歲=1，<60歲=0；貧血：是=1，否=0；TNM分期：Ⅲ～Ⅳ期=1，Ⅰ～Ⅱ期=0；韋榮球菌屬相對豐度≤11.045%=1，>11.045%=0；鏈球菌屬相對豐度≥15.175%=1，<15.175%=0；預后不良=1，預后良好=0。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲、貧血、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、韋榮球菌屬相對豐度≤11.045%、鏈球菌屬相對豐度≥15.175%是非小細胞肺癌患者術(shù)后預后不良的危險因素(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 非小細胞肺癌患者術(shù)后預后不良的多因素Logistic回歸分析

3 討論

肺癌在我國發(fā)病率和致死率極高，許多研究表明呼吸道細菌微生物可能和肺癌的發(fā)展及預后有關(guān)[7-9]。目前已經(jīng)知道肺癌患者的呼吸道細菌微生物與健康人群存在差異，但呼吸道細菌微生物對非小細胞肺癌患者預后影響的相關(guān)研究較少。本研究結(jié)果顯示，非小細胞肺癌患者術(shù)后1年生存率為86.11%，與李紀遠等[10]研究結(jié)果接近。

本研究結(jié)果顯示，預后不良組年齡≥60歲、貧血、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期占比及鏈球菌屬相對豐度高于預后良好組，韋榮球菌屬相對豐度低于預后良好組，提示上述因素可能是非小細胞肺癌患者術(shù)后預后不良的危險因素。分析原因：①非小細胞肺癌發(fā)病率增高的因素有人口老齡化、不良生活習慣、吸煙、環(huán)境污染等，尤其是人口老齡化[11]。同時，年齡增長使得患者機體功能下降，臟器功能受損，并發(fā)癥增多，患者對手術(shù)的耐受性差，術(shù)后恢復時間長，并發(fā)癥較多，這些因素都提高了非小細胞肺癌患者術(shù)后的病死率[12]。②貧血是非小細胞肺癌并發(fā)癥之一，貧血可能與營養(yǎng)不良、炎癥反應、溶血、鐵代謝異常、腎功能損傷、骨髓受侵、出血等因素相關(guān)[13]。貧血會導致腫瘤細胞缺氧，并造成基因表達異常，使低氧誘導因子表達升高，而低氧誘導因子能夠影響腫瘤細胞的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移、血管新生和耐藥性，縮短非小細胞肺癌患者生存期[14-16]。③TNM分期是肺癌患者預后的獨立影響因素[17-19]，能夠體現(xiàn)腫瘤疾病進展及嚴重程度，依據(jù)分期可有效判斷患者的病情、選擇對應治療方案、評估療效及預后。非小細胞肺癌處于早期時病灶比較局限，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少，可以通過清掃淋巴結(jié)及切除肺葉的方式盡可能根治非小細胞肺癌，因此患者預后較好[20]。雖然部分晚期非小細胞肺癌患者耐受度高，也接受了手術(shù)治療，但是腫瘤過大、不局限于某處、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多、伴有遠處轉(zhuǎn)移、胸腔積液等因素影響了患者的預后[21]。另外，分化程度與TNM分期相關(guān)，分化程度越低病情越嚴重，TNM分期越高，但本研究中2組分化程度比較差異無統(tǒng)計學意義，推測其原因可能是樣本數(shù)較少，影響了腫瘤分化程度在非小細胞肺癌患者預后中的預測價值。④肺癌患者肺組織及病灶組織中的小桿菌屬、鏈球菌屬、葡萄球菌屬等相對豐度呈現(xiàn)動態(tài)變化態(tài)勢[22]，預后良好患者中韋榮球菌屬相對豐度較高，預后不良患者中鏈球菌屬相對豐度較高，說明細菌微生物的遷移和失調(diào)可能與肺癌的發(fā)展及預后有關(guān)。也有研究表明，呼吸道細菌微生物會影響慢性氣道疾病的預后[23-24]，而慢性氣道疾病是肺癌發(fā)生的危險因素，所以呼吸道細菌微生物可能也會影響肺癌患者的預后。但目前鮮有研究報道呼吸道細菌微生物和疾病預后特別是與非小細胞肺癌間的關(guān)系，其具體機制尚不明確，因此在后續(xù)的研究中仍有必要繼續(xù)深入探討。

為探討韋榮球菌屬、鏈球菌屬預測非小細胞肺癌患者術(shù)后預后不良的價值，本研究行ROC曲線分析和多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示韋榮球菌屬、鏈球菌屬用于非小細胞肺癌患者術(shù)后預后評估的曲線下面積分別為0.789、0.823，且敏感度與特異度均較高，同時發(fā)現(xiàn)年齡≥60歲、貧血、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、韋榮球菌屬相對豐度≤11.045%、鏈球菌屬相對豐度≥15.175%是非小細胞肺癌患者術(shù)后預后不良的危險因素。故在此類患者的治療中應密切關(guān)注上述影響因素。

綜上所述，年齡、貧血、TNM分期及呼吸道韋榮球菌屬、鏈球菌屬與非小細胞肺癌患者術(shù)后1年生存相關(guān)，呼吸道細菌微生物遷移可能影響非小細胞肺癌患者預后。