參芪扶正注射液輔助化療對晚期胃癌患者化療敏感性及T淋巴細胞亞群的影響

李 俠，閆春霞，郭 萌，王雅彬，蘇 瑾

胃癌是全球高發的惡性腫瘤，目前以手術為基礎的綜合治療已成為其標準治療模式，然而超過60%的患者就診時已達Ⅲ期以上[1]。已有數據表明，FOLFOX6方案(奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶)作為治療胃癌的一線化療方案，可明顯延長中位生存時間，改善預后[2]。參芪扶正注射液以黃芪、黨參為主要成分，具有增強患者化療耐受力、提高腫瘤局部控制率、降低毒副反應發生率、延長中位生存時間、改善患者生存質量等作用[3-5]。然而，目前尚缺乏參芪扶正注射液輔助FOLFOX6方案治療晚期胃癌的對比研究，且關于該治療方案對晚期胃癌患者腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、可溶性白細胞介素-2受體(sIL-2R)、白細胞介素-6(IL-6)水平及B細胞淋巴瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相關X蛋白(Bax)表達的影響也罕見報道。因此我們開展此項研究，以期讓患者最大程度獲益。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年8月—2021年8月我院收治的晚期胃癌86例為研究對象。納入標準：入院確診為胃腺癌[6]，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況評分0～2分。排除標準：胃轉移癌和胃殘端癌；合并其他惡性腫瘤；合并消化道急性出血、急性胃穿孔、賁門或幽門梗阻等急性并發癥并接受急診手術者；對本研究藥物過敏；臨床病理資料缺失。86例按治療方法分為觀察組和對照組各43例，2組基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過。

表1 2組晚期胃癌患者基本資料比較

1.2治療方法 對照組予FOLFOX6方案：第1日靜脈滴注奧沙利鉑(杭州中美華東制藥，批準文號H20113457)130 mg/m2；第1日靜脈滴注亞葉酸鈣(江蘇奧賽康藥業，批準文號H20060197)400 mg/m2；第1日靜脈滴注5-氟尿嘧啶(山東鳳凰制藥，批準文號H20051312)400 mg/m2后以2400 mg/m2劑量持續靜脈滴注46 h。觀察組在上述基礎上予參芪扶正注射液(麗珠集團利民制藥，批準文號Z19990065)250 ml每日1次靜脈滴注。2組均以21 d為1個治療周期，持續治療3個周期。

1.3觀察指標 ①腫瘤標志物：采用電化學發光法測定2組治療前后細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、組織多肽特異性抗原(TPS)和癌抗原125(CA125)水平；②炎性因子：采用酶聯免疫吸附試驗檢測TNF-α、sIL-2R、IL-6水平；③凋亡相關因子：采用免疫組織化學染色法檢測Bcl-2、Bax表達，應用Image-Pro Plus 6.0圖像分析系統進行半定量分析，以積分光密度(IOD)值表示結果；④T淋巴細胞亞群：應用FACS CantoⅡ流式細胞儀，采用直接免疫熒光法檢測T淋巴細胞亞群指標CD3+、CD4+水平，并計算CD4+/CD8+值；⑤近期療效：根據RECIST 1.1版標準[7]，總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

2 結果

2.1治療前后腫瘤標志物水平比較 治療后，2組血清CYFRA21-1、NSE、TPS和CA-125水平均較治療前明顯下降，且觀察組均明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組晚期胃癌患者治療前后腫瘤標志物水平比較

2.2治療前后炎性因子比較 治療后，2組血清TNF-α、sIL-2R、IL-6水平均較治療前明顯下降，且觀察組均明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組晚期胃癌患者治療前后炎性因子比較

2.3治療前后凋亡相關因子比較 治療后，2組Bcl-2 IOD值均較治療前明顯下降，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)；治療后，2組Bax IOD值均較治療前明顯升高，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組晚期胃癌患者治療前后凋亡相關因子積分光密度值比較

2.4治療前后T淋巴細胞亞群比較 治療后，觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+值均較治療前明顯升高，而對照組均較治療前明顯下降，且觀察組均明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組晚期胃癌患者治療前后T淋巴細胞亞群比較

2.5臨床療效比較 觀察組臨床總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組晚期胃癌患者臨床療效比較[例(%)]

3 討論

目前化療仍是治療胃癌的主要手段，王文工等[8]報道化療可有效減緩腫瘤增長，通過上調小鼠胃癌組織內p53表達并降低Bcl-2來抑制胃癌細胞增殖。而FOLFOX6方案是治療胃癌的一線化療方案，雖已被臨床證實可有效延長患者生存期，但毒副作用較大，化療耐藥、免疫抑制等因素導致部分體質虛弱者難以按期接受治療。近年研究表明，中醫藥可有效殺傷腫瘤細胞，阻礙腫瘤轉移，并且可多機制、多途徑逆轉腫瘤細胞多藥耐藥、減毒增效[9-10]。

參芪扶正注射液由黃芪和黨參提取物組成，可達扶正祛邪、攻補兼施之功效。現代藥理學研究顯示，黃芪雙向免疫調節效應顯著，可增強免疫細胞和骨髓細胞活性，誘導網織紅細胞和骨髓巨核細胞功能恢復，減輕化療所致骨髓抑制；其中黃芪多糖可經阻礙腫瘤細胞增殖和遷移侵襲、抗腫瘤血管和淋巴管增生、促進腫瘤細胞凋亡等途徑發揮抗癌作用，并可增強化療藥物抗癌效應；黃芪甲苷可抑制胃癌細胞BGC823增殖、遷移及侵襲，可能與調控nm23基因及基質金屬蛋白酶-2、基質金屬蛋白酶-7、基質金屬蛋白酶-9、基質金屬蛋白酶抑制劑-1表達有關，同時可通過上調Bax表達并下調多藥耐藥相關蛋白1、多藥耐藥基因-1/P-糖蛋白、Bcl-2表達來提高胃癌細胞對化療的敏感性，拮抗多藥耐藥；黃芪總皂苷作用于機體免疫系統，可抑制小鼠移植性腫瘤H22生長，其抗腫瘤作用與上調p53基因表達、促進腫瘤細胞凋亡有關[11-12]。此外，黨參可改善化療對機體免疫抑制作用，抗腫瘤作用顯著[13-14]。已有研究表明，參芪扶正注射液可有效抑制人乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等腫瘤細胞增殖，并可降低胃癌細胞增殖及體外侵襲轉移能力[15-16]。趙芝鑫和陳耿臻[17]報道參芪扶正注射液可直接或間接通過抑制炎性因子釋放調控信號傳導與轉錄激活因子3信號通路，抑制人胃癌細胞SGC-7901增殖，降低細胞遷移能力。周錢梅和蘇式兵[18]報道參芪扶正注射液經調控免疫細胞可改善乳腺癌細胞MDA-MB-231對順鉑化療的敏感性。本研究結果顯示，觀察組治療后血清CYFRA21-1、NSE、TPS、CA125及TNF-α、sIL-2R、IL-6水平均明顯低于對照組，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+值均明顯高于對照組，證實參芪扶正注射液輔助FOLFOX6方案可有效降低晚期胃癌患者腫瘤標志物水平，抑制炎癥反應，改善免疫功能，推測其可能通過改善腫瘤組織周圍微環境、誘導T淋巴細胞增殖分化、調節Th細胞亞群平衡、抑制炎性因子釋放、增強化療敏感性等途徑來達到上述效果。

本研究結果還顯示，觀察組治療后Bcl-2 IOD值明顯低于對照組，Bax IOD值明顯高于對照組，提示參芪扶正注射液輔助FOLFOX6方案可能通過上調Bax表達、下調Bcl-2表達來提高胃癌細胞對化療的敏感性、促進腫瘤細胞凋亡。Bcl-2在多種腫瘤細胞中高表達，可延長細胞生存期、提高細胞對凋亡刺激的抵抗能力；而Bax結合Bcl-2后可轉變為Bcl-2/Bax二聚體，經改變二聚體比例介導細胞凋亡過程[19]。參芪扶正注射液輔助FOLFOX6方案可能通過抑制腫瘤細胞生長，改善化療敏感性，并經誘導腫瘤細胞凋亡途徑來拮抗化療耐藥、增效減毒。此外，本研究觀察組臨床療效較對照組好，與ZHANG等[20]報道結論相似，證實該方案治療晚期胃癌近期療效確切，推測其抗腫瘤效應可能與阻礙腫瘤細胞生長、促使其分化和凋亡、提高腫瘤細胞對化療的敏感性、逆轉化療所致多藥耐藥等有關。

綜上，參芪扶正注射液輔助FOLFOX6方案治療晚期胃癌近期臨床效果確切，對改善患者腫瘤標志物、炎性因子、T淋巴細胞亞群、凋亡相關因子水平和化療敏感性均有積極意義。