國產硼替佐米對多發性骨髓瘤患者的療效及對血清sFLC、LDH和ALB的影響

盧潔，王宏強，陸風雁

多發性骨髓瘤（MM）是一種漿細胞惡性增殖性腫瘤，發病隱匿，臨床確診時大多已發展至晚期，常合并繼發性器官功能衰竭，嚴重威脅患者的生命健康[1-2]。既往臨床采用常規化療治療MM，雖能在一定程度控制患者病情，但中位生存期較低，預后較差[3]。硼替佐米是一種新型蛋白酶抑制劑，可通過不同通路發揮抗腫瘤作用，在2003年被美國食品及藥物管理局（FDA）批準用于MM治療，2008年被FDA批準用于MM廣譜適應證治療，且獲得了較好的臨床療效。但進口硼替佐米價格昂貴，成本較高，限制了其應用范圍。為此，國內諸多醫藥企業開展硼替佐米仿制藥品的研發，其目的為保證臨床療效的基礎上節省醫療費用。血清游離輕鏈（sFLC）、乳酸脫氫酶（LDH）和白蛋白（ALB）與MM患者病情發展密切相關[4-5]。本研究通過檢測國產硼替佐米、原研硼替佐米對MM患者血清sFLC、LDH和ALB表達的影響，進一步了解國產硼替佐米對MM的療效及對預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年10月浙江省舟山醫院收治的60例MM患者，均符合MM診斷標準[6]；排除合并心肝腎等重要器官衰竭者，伴有其他血液系統及免疫系統疾病者，對本研究藥物過敏或不耐受者，不愿意配合治療及中途退出研究者。按隨機數字表法分為對照組（=30）和觀察組（=30）。兩組一般資料差異無統計學意義（＞0.05），見表1。本研究經院倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 所有患者采用硼替佐米、沙利度胺聯合地塞米松（BTD）/硼替佐米、環磷酰胺聯合地塞米松（PCD）化療方案，于治療第1、2、4、5、8、9、11、12天分別給予靜脈滴注地塞米松（廣州白云山天心制藥股份有限公司，國藥準字H44022091，規格：1 ml∶5 mg）20 mg；口服沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準字H32026130，規格：50 mg）100 mg/d或治療第1、4、8、11天靜脈滴注環磷酰胺（德國Baxter Oncology GmbH，國藥準字H20160467，規格：0.2 g）。觀察組于治療第1、4、8、11天皮下注射國產硼替佐米（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20173306，規格：1.0 mg）1.3 mg/m2，28 d為1療程，共治療4個療程。對照組用原研硼替佐米（意大利BSP Pharmaceuticals SRL，國藥準字J20171067，規格：3.5 g），用法用量與觀察組一致。

1.3 觀察指標（1）臨床療效評估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD），臨床受益率（CBR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%，客觀緩解 率（ORR）=（CR+PR）例 數/總 例數×100%。（2）于治療前及治療第4個療程后，收集兩組患者外周血3 ml，采用免疫比濁法檢測游離輕鏈sFLC-、sFLC-水平，并計算sFLC-/值；采用化學發光法檢測LDH水平；采用酶聯免疫吸附法檢測ALB水平。（3）觀察治療期間惡心嘔吐、腹瀉、便秘、皮疹、肺部感染、帶狀疹、周圍神經病變等發生情況。

1.4 統計方法 使用SPSS 20.0統計軟件進行統計分析，計數資料比較采用2檢驗；計量資料采用均數±標準差表示，兩組比較采用獨立樣本 檢驗，治療前后比較采用配對樣本 檢驗。＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組CBR、ORR稍高于對照組，但差異均無統計學意義（2=0.185、0.800，均＞0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組血清sFLC表達水平比較 治療前，兩組sFLC-、sFLC-、sFLC-/水平差異均無統計學意義（均＞0.05）；治療后，兩組sFLC-、sFLC-、sFLC-/水平均較治療前降低（均＜0.05），但兩組間差異均無統計學意義（均＞0.05），見表3。

表3 兩組血清sFLC表達水平比較

2.3 兩組血清LDH和ALB表達水平比較 治療前，兩組LDH和ALB表達水平差異均無統計學意義（均＞0.05）；治療后，兩組LDH表達水平均較治療前降低，ALB表達水平較治療前升高（均＜0.05），但兩組間差異無統計學意義（均＞0.05），見表4。

表4 兩組血清LDH和ALB表達水平比較

2.4 兩組安全性比較 兩組惡心嘔吐、腹瀉、便秘、皮疹、肺部感染、帶狀皰疹、周圍神經病變發生率差異均無統計學意義（均＞0.05），見表5。

表5 兩組安全性比較 例（%）

3 討論

MM多發于老年患者，且近年來發病率呈上升趨勢[7]。老年群體具有機體免疫力低、化療耐受性差等特點。Gulla等[8]研究顯示，硼替佐米可誘導MM細胞凋亡，揭示了該藥物對MM患者抗腫瘤相關免疫反應的機制。Laubach等[9]采用硼替佐米聯合地塞米松治療復發性MM，結果顯示該療法在患者中具有良好的耐受性，同時患者可獲得穩定的生存期。這提示硼替佐米對提高MM臨床療效，改善患者預后有著積極意義。

硼替佐米是一種雙肽基硼酸鹽類似物，據黃源等[10]研究顯示，其可通過對蛋白酶活性位點的蘇氨酸選擇性結合，可逆性抑制位于蛋白酶體26S亞基中的糜蛋白酶、胰蛋白酶活性，以減少細胞核因子-B（NF-B）的抑制因子的降解，達到抑制NF-B活性的作用，進而抑制細胞增值相關基因表達，降低白細胞介素-6、C-反應蛋白等因子表達，最終抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡。謝佳等[11]分別采用國產硼替佐米、原研硼替佐米治療MM患者，國產組總反應率達81.82%，原研組總反應率達77.78%，兩者對MM患者的臨床療效相當。蔡惠麗等[12]研究顯示，國產組神經毒性作用為6.67%，原研組神經毒性作用達28.57%，但組間差異無統計學意義，治療安全性的影響相當。本研究結果顯示，觀察組CBR、ORR稍高于對照組，但差異無統計學意義（均＞0.05）；治療后，兩組sFLC-、sFLC-、sFLC-/、LDH表達水平均較治療前降低，ALB表達水平較治療前升高，但組間差異無統計學。這說明國產硼替佐米與原研硼替佐米治療MM均能夠有效改善血清sFLC、LDH和ALB水平，提高臨床療效，兩者療效相當。

綜上所述，國產硼替佐米與原研硼替佐米在MM治療中效果相當，均能有效控制病情進展，改善患者預后，且用藥后安全性相當，為日后應用國產硼替佐米治療提供參考。