宮頸鱗狀上皮內病變及宮頸癌患者中HPV亞型分布特點及危險因素分析

張琴芬，萬擇秋，湯建利

宮頸癌（CC）是女性常見惡性腫瘤，調查顯示全球CC新發病例及死亡病例均在上升[1-2]。宮頸鱗狀上皮內病變（SIL）按病變程度可分為高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）與低級別鱗狀上皮內病變（LSIL），其中HSIL被認為是宮頸癌前病變。另有研究指出，多數人乳頭瘤病毒（HPV）感染可經機體免疫功能被清除，但依然有患者持續感染，持續感染也是宮頸癌前病變與CC的主要病因之一。考慮到HPV基因型非常多，且致病能力以及致癌性存在差異，對高致癌性HPV予以風險管理至關重要[3-4]。但以往流行病學研究表明，HPV亞型分布表現出明顯的地域及種族差異[5]，因此掌握本地區SIL與CC患者的HPV亞型分布特征，可為本區域內CC的篩查與疾病防控提供依據。本研究對收治的SIL及CC患者中HPV亞型分布特點及HPV感染相關危險因素進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2020年6月至2021年10月浙江省湖州市婦幼保健院收治的240例SIL和CC患者。納入標準：（1）組織病理學檢查為SIL或CC，LSIL：有鱗狀上皮基底與副基底樣細胞增生，細胞核極性呈現輕度紊亂，核分裂象比較少，并在上皮下1/3層，p16染色陰性或于上皮內散分布點狀陽性；HSIL：細胞核極性處于紊亂狀態，核漿比例升高，核分裂象變多，p16染色顯示上皮超過2/3層面為彌漫連續陽性；CC：病理檢查發現宮頸癌細胞；（2）接受HPV檢查；（3）固定居住于本地；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）以往有HPV治療史或已接種HPV疫苗；（2）以往接受過放療、化療、宮頸手術治療或子宮切除術治療；（3）其他惡性腫瘤；（4）入院檢查前3 d有性行為、陰道用藥或進行過陰道沖洗；（5）合并免疫性疾病。年齡19～75歲，平均（40.5±10.9）歲。240例患者中HPV陽性190例，HPV陰性50例。所有患者均簽署研究知情同意書，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1資料收集 包括年齡、體質量指數（BMI）、疾病類型、受教育程度、吸煙史、HPV知識了解情況、首次性生活年齡、是否采取避孕措施及宮頸柱狀上皮異位程度等。

1.2.2 HPV檢測 暴露宮頸口，棉拭子將宮頸口過多的分泌物擦去，將宮頸刷深入宮頸口處，順時針旋轉3～5周，慢慢抽出宮頸刷并置入裝有細胞保存液的樣本管中。HPV分型檢測：利用聚合酶鏈式反應（PCR）-熒光探針法對標本HPV分型進行檢測，首先利用試劑盒（由凱普生物科技有限公司提供）提取HPV-DNA，然后實施擴增反應，進行原位雜交并標記熒光物質，測定熒光信號強度，與標準分型檢測信號比對，統計檢測結果。HPV陽性診斷標準依據HPV檢測結果，任何1型HPV呈現陽性則診斷為HPV陽性。

1.3 統計方法 采用SPSS22.0統計軟件進行分析，計數資料采用2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料以均數±標準差表示，采用 檢驗；建立Logistic回歸模型，分析HPV感染的危險因素。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、BMI、疾病類型及吸煙史差異均無統計學意義（均＞0.05），兩組受教育程度、HPV知識了解情況、首次性生活年齡、避孕措施情況及宮頸柱狀上皮異位程度差異均有統計學意義（均＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較 例（%）

2.2 HPV感染危險因素分析 初中及以下學歷、不了解HPV知識、首次性生活≤20歲、未采取避孕措施及中重度宮頸柱狀上皮異位為SIL與CC患者HPV感染的獨立危險因素（均＜0.05），見表2。

表2 Logistic回歸分析

2.3 SIL與CC患者HPV亞型分布LSIL患者HPV亞型分布占比前六位：HPV52（42.00%）、HPV16（14.00%）、HPV58（12.67%）、HPV53（8.67%）、HPV18（8.00%）及HPV42（8.00%）；HSIL患者HPV亞型分布占比前五位：HPV16（36.84%）、HPV52（26.32%）、HPV58（18.42%）、HPV33（13.16%）及HPV39（7.89%）；CC患者僅2例，1例HPV56，1例HPV33，58。見表3。

表3 SIL與CC患者HPV亞型分布

2.4 LSIL與HSIL多重感染比較 由于CC病例數較少，故未對其進行比較。LSIL與HSIL患者HPV多重感染率差異無統計學意義（2=0.042，＞0.05），均主要為單一HPV感染。見表4。

表4 LSIL與HSIL多重感染比較 例（%）

3 討論

HPV感染是SIL與CC發生的重要原因，了解各種HPV亞型分布特點，對臨床開展宮頸疾病篩查及防控工作具有重要意義[6-7]。以往研究指出，HPV16與HPV18屬于臨床最常見亞型[8]。亦有報道稱，HPV52、HPV58均為亞洲特有亞型，其于中國及日本等國家女性群體中有較高檢出率，但是在其他國家很少或幾乎沒有檢出[9-10]。本研究中，LSIL患者HPV亞型主要為HPV52（42.00%）、HPV16（14.00%）、HPV58（12.67%），HSIL患者主要為HPV16（36.84%）、HPV52（26.32%）、HPV58（18.42%）、HPV33（13.16%），CC患者由于病例較少，檢出HPV56、HPV33，58各1例，與上述研究具有一定相似性，均處于我國前5位HPV分布范圍（HPV16、HPV52、HPV58、HPV18、HPV33），但是也表現出差異。這提示本地SIL與CC患者HPV感染亞型符合我國現階段HPV流行現狀，考慮到受檢人群不同，因此和其他區域內感染亞型排序情況不同，呈現地理差異。臨床如發現有女性持續感染HPV，需告知其積極配合治療的重要性，通過有效治療后高危HPV能夠轉陰，從而有效控制SIL。有研究表明，LSIL、HSIL及宮頸癌患者HPV多重感染率依次為31.7%、27.2%及20.1%[11]。本研究結果顯示LSIL與HSIL患者HPV多重感染率為30.67%、28.95%，與文獻[11]報道基本一致。但也有報道多重HPV感染患者宮頸疾病存在更大進展風險[12]。此差異可能與地區差異或本研究樣本較少有關。

本研究對SIL與CC患者HPV感染的危險因素進行分析，發現初中及以下學歷、不了解HPV知識、首次性生活≤20歲、未采取避孕措施屬于SIL與CC患者HPV感染的主要危險因素。分析原因可能與初中及以下學歷、不了解HPV知識均存在疾病相關知識欠缺有關，此類群體防護意識也相對淡薄，因此感染風險相對更大。而首次性生活≤20歲、未采取避孕措施感染風險更高則與HPV傳播途徑有關，往期研究也指出，性傳播屬于HPV感染的主要途徑，過早的性生活及無避孕措施情況下進行性生活均可能增加HPV的性傳播風險。因此，臨床應當重視此類HPV感染高危群體，尤其針對≤20歲及低學歷女性群體，可通過發放健康知識手冊、社區宣傳欄知識宣教及定期開展相關知識講座等方式加強性衛生知識宣教，加大HPV知識普及力度，積極控制或減少危險因素影響。同時還需重視HPV疫苗接種，對此類高風險群體應當結合不同經濟水平與當地流行病學影響因素，合理進行HPV疫苗接種。另一方面，在設計HPV感染篩查方案時，需考慮當地整體經濟與受教育水平，提高篩查方案的針對性以及精準性，將低學歷、未采取避孕措施等高風險人群作為重點篩查對象，定期篩查高危型HPV。本研究結果還顯示，除上述危險因素外，中重度宮頸柱狀上皮異位屬于HPV感染的危險因素，考慮可能因為宮頸柱狀上皮異位越嚴重，對子宮與子宮頸組織保護能力越弱有關，因此HPV感染風險相對更高。有研究也表明，其他宮頸疾病的產生也可能增加HPV的感染風險[13]，如沈艷等[14]報道隨宮頸外觀異常程度增加，HPV高危陽性風險也明顯上升，這與本研究結論相似。因此，對此類患者臨床或應加強HPV篩查及后續跟蹤隨訪工作，降低HPV感染風險。

綜上所述，本地區SIL與CC患者HPV亞型分布主要為HPV52、HPV16、HPV58、HPV33，低學歷、不了解HPV知識、首次性生活≤20歲、無避孕措施及中重度宮頸柱狀上皮異位屬于HPV感染的主要危險因素，臨床可針對這些因素采取相應干預對策，將健康知識宣教作為防控工作的側重方向。