聚乙二醇化干擾素不同方案治療低水平乙型肝炎表面抗原慢性乙型肝炎患者的療效

鄔琪煥，練祥，胡宇濤，張增增

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是重大公共衛生問題，當前我國HBV感染者約7000萬，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者有（2 000～3 000）萬[1-2]。抗病毒治療是符合治療指征的HBV感染人群首要的治療措施，目前抗病毒藥物主要有核苷（酸）類藥物（NAs）和聚乙二醇化干擾素（PEGIFN），由于NAs使用方便且耐受性良好，使得80%以上接受抗病毒治療的患者應用NAs治療[3]。但NAs長期治療乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平下降緩慢，HBsAg陰轉率僅0～3%，且停藥后復發率高[3]。研究證明，NAs與免疫調節劑（如PEG-IFN）序貫或聯合治療的優化方案針對部分優勢人群顯示出良好的療效[3]。本研究擬探討PEG-IFN不同治療方案對低水平HBsAg慢性HBV感染患者療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年2月至2020年2月浙江省象山縣第一人民醫院醫療健康集團收治的CHB患者122例，均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》診斷標準[4]；PEG-IFN的治療標準還需滿足：基線HBsAg＜1 500 IU/ml，無干擾素治療禁忌證，愿意接受Peg-IFN治療并簽署知情同意書，依從性好。ETV經治患者要求正在接受ETV治療達1年以上。HBsAg血清學清除定義為HbsAg＜0.05 IU/ml；HBsAg血清學轉換定義為HBsAg＜0.05 IU/ml，且抗-HBs≥10 mIU/ml；HBsAg血清學應答=HBsAg血清學清除+HBsAg血清學轉換；HBsAg血清學未應答即HBsAg仍為陽性（≥0.05 IU/ml）。排除標準：合并其他嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、藥物性肝病及遺傳代謝性肝病等疾病者；已發生肝功能衰竭、肝硬化及肝細胞癌者；合并有心血管系統、糖尿病、呼吸系統及其他系統嚴重疾病者。根據是否應用PEG-IFN分為干擾素組（=91）及非干擾素組（=31）。91例行PEG-IFN治療患者，治療48周時是否實現HBsAg清除分為應答組（=36）及未應答組（=55）。根據治療方案不同分為PEG-IFN單藥治療組（=42）、PEG-IFN+恩替卡韋（ETV）治療組（=49）、ETV單藥治療組（=31）。本研究獲得象山縣第一人民醫院醫療健康集團醫學倫理委員會審核批準，所有治療措施和樣本收集均在患者知情同意后進行。

1.2 治療方法Peg-IFN治療方法：Peg-IFN-2a（派羅欣，國藥準字：J20120075）180 g/次，皮下注射，1次/周。ETV治療方法：ETV片（博路定，國藥準字H20052237）0.5mg/d，晚餐后2h服用。

1.3 觀察指標 比較不同分組基線資料、HBsAg水平、血清學清除率及血清學轉換率。血液生化采用Olympus全自動生化分析儀檢測；HBV血清學標志物采用Abbott化學發光分析儀檢測，HBsAg水平超過250 IU/ml時進行自動稀釋檢測；HBV DNA采用ABI 7500熒光定量PCR儀檢測，下限為30 IU/ml。

1.4 統計方法 數據采用SPSS 19.0軟件分析，計量資料以均數±標準差表示，采用 檢驗；計數資料采用2檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 干擾素組與非干擾素組基線特征及HBsAg血清學應答比較 兩組性別比、年齡、基線HBsAg水平及基線丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）水平差異均無統計學意義（均＞0.05）；兩組HBsAg血清學應答差異有統計學意義（＜0.05）。見表1。

表1 干擾素組及非干擾素組基線特征及HBsAg血清學應答比較

2.2 應答組及未應答組基線特征及HBsAg血清學應答比較 治療48周時HBsAg血清學應答36例（應答組，39.56%），未應答55例（未應答組，60.44%）。兩組性別、年齡、基線HBV DNA≤200 IU/ml及基線ALT差異均無統計學意義（均＞0.05）；應答組基線HBsAg水平顯著低于未應答組（＜0.05）。見表2。

表2 應答組及未應答組HBsAg血清學應答與基線特征比較

2.3 干擾素組不同基線HBsAg水平治療應答情況 將干擾素組基線HBsAg水平進行分層，HBsAg≤10 IU/ml、10 IU/ml＜HBsAg≤200 IU/ml及200 IU/ml＜HBsAg＜1 500 IU/ml。3組HBsAg血清學應答率及HBsAg血清學轉換率差異均有統計學意義（2=10.01、15.10，均＜0.05）。以基線HBsAg水平200 IU/ml為截點，≤200 IU/ml HBsAg血清學應答率及HBsAg血清學轉換率明顯高于＞200 IU/ml患者（2=20.41、14.57，均＜0.05）。見表3。

表3 干擾素組不同基線HBsAg水平治療應答情況 例（%）

2.4 PEG-IFN單藥組與PEG-IFN聯合ETV治療組比較 兩組基線HBsAg差異無統計學意義（＞0.05），HBsAg血清學應答率差異有統計學意義（＜0.05）。見表4。

表4 PEG-IFN單藥組與PEG-IFN聯合ETV治療組比較

2.5 不良反應PEG-IFN治療后，部分患者初期出現流感樣癥候群，未特殊處理自行緩解；部分患者出現不同程度的白細胞、血小板減少，均積極對癥處理后得到控制，順利完成治療，未造成嚴重后果。ETV治療無明顯不良反應發生。

3 討論

NAs及PEG-IFN是臨床治療HBV感染的核心藥物，前者直接抑制HBV DNA的復制，但即使HBV復制得到很好的控制，其HBsAg水平下降緩慢，HBsAg清除率較低，且停藥后易復發[3]；后者具有免疫調節及抗病毒的雙重作用，通過調節基因表達和蛋白質翻譯在肝細胞中誘導抗病毒狀態，有助于HBsAg下降及清除[4]。血清HBV DNA及HBsAg水平是肝細胞癌（HCC）發生的獨立預測因子[5-6]。隨著NAs的長期治療，HBV DNA病毒學應答基本可以實現，大大降低了HCC的發生風險，在此基礎上，少部分患者達到了HBsAg血清學清除，進一步降低了HCC發生率。因此，條件允許的慢性HBV感染患者，應該進一步追求臨床治愈。

本研究結果顯示，91例PEG-IFN單藥或聯合治療的患者中，治療48周停藥時共有36例應答（39.56%），ETV單藥治療組中無一例應答，顯示PEG-IFN治療對HBsAg血清學應答（血清學清除或轉換）有顯著優勢。同時發現，應答組和未應答組在基線HBsAg水平上的差異有統計學意義（＜0.05），基線HBsAg水平越低，PEG-IFN治療48周時HBsAg血清學應答率越高。以基線HBsAg水平200 IU/ml為截點，≤200IU/mlHBsAg血清學應答率及HBsAg血清學轉換率明顯高于＞200 IU/ml患者（均＜0.05）。由此可見，基線HBsAg水平對血清HBsAg清除率有一定的預測作用。基線血清HbsAg＜200 IU/ml可能是臨床治愈的“優勢人群”，這與史羅明等[7]的研究結果一致。另外，PEG-IFN與ETV聯合治療組對比PEG-IFN單藥治療組亦有更高的H BsAg血清學應答率[8-9]。因此，針對ETV等NAs經治且HBsAg低水平的CHB患者，在NAs治療的基礎上聯合PEG-IFN治療，HBsAg血清學清除率及轉換率更高，更易于實現臨床治愈的目標。

綜上所述，在慢性HBV感染患者的隨訪過程中（初治患者或經治患者），在合適時機，如HBsAg低水平狀態時（≤200 IU/ml），加用PEG-IFN治療，有利于提高血清HBsAg清除率及轉換率，達到臨床治愈。