Q開關1 064 nm激光聯合氨甲環酸對黃褐斑的治療效果及對血清相關因子的影響

黃謝梅，吳滿平，沈新劍

黃褐斑是一種好發于中青年女性，受遺傳、紫外線照射、妊娠和激素水平變化等多種因素影響的發病機制復雜且治療困難的慢性獲得性色素增多性疾病[1]。盡管黃褐斑對身體健康的影響并不大，但因其病變部位在顏面處，影響面部美觀而常常造成患者較大的心理和精神負擔，故安全有效的黃褐斑治療手段對提高患者治療效果、滿意度和生活質量均具有重要意義。近年來，醫學激光技術廣泛應用在皮膚病的治療中，其中發現Q開關1 064 nm激光對黃褐斑的治療效果良好[2]。氨甲環酸是一種由日本學者發現，能夠抑制黑色素生成的藥物[3]。本研究從盡可能降低不良反應，縮短治療周期，減輕皮損面積和減少復發的角度，著手探討Q開關1064nm激光聯合氨甲環酸對黃褐斑的治療效果；從黃褐斑發生機制涉及性激素水平變化和氧化應激炎癥反應的角度分析治療前后黃褐斑患者血清性激素雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）、促黑素細胞激素（MSH）、環氧化酶-2（COX-2）及核因子E2相關因子（Nrf2）的變化，以期為黃褐斑的治療和機制研究提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年6月至2021年6月在浙江省桐鄉市皮膚病防治院接受Q開關1 064 nm激光聯合氨甲環酸治療的黃褐斑患者80例為觀察組，女79例，男1例；平均年齡（35.5±6.5）歲；平均病程（6.05±1.70）年。另選取80例僅接受Q開關1064nm激光治療的黃褐斑患者為對照組，女78例，男2例；平均 年 齡（36.1±6.4）歲；平 均 病 程（5.91±1.73）年。兩組一般資料差異無統計學意義（＞0.05）。納入標準：（1）黃褐斑診斷參照2021年制定的《中國黃褐斑診療專家共識》[4]中的相關標準；（2）年齡＞18歲；（3）患者自愿參加研究，依從性良好，能夠積極配合治療。排除標準：（1）凝血功能異常；（2）有皮膚癌和對光敏感；（3）其他疾病誘發的色素沉著相關疾病；（4）近期有各種急、慢性炎癥疾病；（5）肝、腎、心臟功能嚴重不全；（6）妊娠或哺乳期者。

1.2 治療方法 對照組采用美國賽諾秀Medlite C6調Q激光治療儀進行低能量開關1 064 nm激光治療，治療波長為1 064 nm，能量密度為2 J/cm2，光斑直徑為8 mm，頻率為5 Hz。具體操作如下：患者于治療前建檔并完成拍照存檔，清潔面部，醫生和患者均佩戴好激光防護眼鏡，根據患者膚質、敏感度和膚色等調控激光治療能量密度，激光輸出端垂直對準治療部位皮膚表面（距離約1 cm），先在患者耳前區皮膚處進行治療測試，來回勻速反復掃射3次，照射部位出現皮膚輕度泛紅為準，確定好能量密度后，開始縱橫往返大面積勻速掃射治療2～3次，后輔以膠原蛋白面膜冰敷30 min，囑患者治療期間勿用力搓揉皮膚、防曬和禁用化妝品，每周治療1次，連續治療8周后，改成每2周治療1次，連續治療12周。觀察組在對照組基礎上加用氨甲環酸片（上海信誼萬象藥業股份有限公司，規格：0.25 g，國藥準字號：H31020040），口服0.5 mg/次，2次/d，連續治療3個月為1療程，女性患者月經期間停服。

1.3 觀察指標（1）面部修改版黃褐斑皮損面積和嚴重程度指數（mMASI）評分：根據黃褐斑皮膚損傷面積、色斑深度和均勻性進行評定。A代表皮膚損傷面積：正常為0分，皮膚損傷面積＜10%為1分，10%≤皮膚損傷面積＜29%為2分，30%≤皮膚損傷面積＜49%為3分，50%≤皮膚損傷面積＜69%為4分，70%≤皮膚損傷面積＜89%為5分，皮膚損傷面積≥90%為6分；D代表色斑深度，H代表均勻性：無為0分，輕微為1分，中度為2分，明顯為3分，最大限度為4分；F代表前額部，MR代表右面頰，ML代表左面頰，C代表下頜部，mMASI=F[0.3A（D+H）]+MR[0.3A（D+H）]+ML[0.3A（D+H）]+C[0.1A（D+H）]。（2）治療效果判定[5]：mMASI評分下降≥80%為基本治愈；50%≤mMASI評分下降百分率＜80%為顯效；10%≤mMASI評分下降百分率＜50%為好轉；mMASI評分下降百分率＜10%為無效。mMASI評分下降百分率=（治療前mMASI－治 療 后mMASI）/治 療 前mMASI×100%；總有效率=（基本治愈+顯效）/總例數×100%。（3）血清相關因子檢測：分別于治療前和治療后空腹抽取靜脈血進行離心后分離上清，置于無菌EP管中于－80℃冰箱凍存，后統一進行E2、LH、FSH、MSH、COX-2和Nrf2檢測。E2、LH和FSH檢測采用化學發光法，儀器和試劑均購自美國雅培股份有限公司；MSH、COX-2和Nrf2檢測酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法，MSH試劑盒購自羅氏診斷產品（上海）有限公司，COX-2和Nrf2檢測試劑盒采購于上海梵態生物科技有限公司，配套酶標儀為美國Bio-Bad全自動酶標儀，檢測波長450nm。

1.4 統計方法 采用SPSS 26.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，采用 檢驗；計數資料采用2檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后mMASI評分比較觀察組治療后mMASI評分低于對照組（＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后mMASI評分比較 分

2.2 兩組治療效果比較 觀察組治療總有效率高于對照組（2=8.318，＜0.05），見表2。

表2 兩組治療效果比較 例（%）

2.3 兩組治療前后血清相關因子比較兩組治療后血清E2、LH、FSH、MSH、COX-2和Nrf2水平差異均有統計學意義（均＜0.05），見表3～4。

表3 兩組治療前后E2、LH和FSH水平比較

表4 兩組治療前后MSH、COX-2和Nrf2水平比較

3 討論

表皮基底層和真皮淺層黑色素顆粒增加是黃褐斑發生的組織病理學特征，導致這一特征出現的主要發病機制為位于表皮基底層，能夠防止紫外線、藥物和輻射等皮膚損害因素并延緩皮膚光老化進程的黑素細胞發生功能亢進，使得黑素分泌增加，故抑制黑素細胞的功能亢進來降低黑素分泌和加速黑素降解成為了黃褐斑治療的基本原理[6]。臨床常用的藥物治療方法為0.01%氟輕松乳膏、4%氫醌乳膏聯合0.5%維A酸乳膏的三聯療法，但因接觸性皮炎、皮膚萎縮和致癌等多種不良反應的存在而影響了治療依從性。

Q開關1 064 nm激光能夠通過選擇性光熱作用將攝入病變組織的激光能量吸收轉化成為熱能，使得黑素細胞在高能量狀態下發生快速膨脹而被粉碎，隨后被巨噬細胞吞噬清除，黑素代謝加速，但可以做到對正常組織的損傷短暫而輕微，甚至不損傷，故成為了黃褐斑治療的臨床選擇[7]。近年來研究發現，作為纖維蛋白溶解抑制劑的氨甲環酸能夠在低水平藥物濃度情況下拮抗酪氨酸作用抑制黑素的形成，另外其還可以通過穩定脂褐素代謝，抑制黃褐斑皮損部位的血管增生而抑制黑素形成[8]。因此，Q開關1064 nm激光聯合氨甲環酸極有可能通過加速黑素代謝和抑制黑素形成的雙重作用來有效治療黃褐斑。mMASI評分是可用于黃褐斑皮損面積和嚴重程度的評估工具。本研究發現，兩組治療后mMASI評分均較治療前降低，但觀察組評分降低更明顯，且觀察組治療總有效率高于對照組（均＜0.05）。

有研究顯示，源自垂體的LH和FSH以及卵巢的E2激素在黃褐斑患者血清中的水平明顯高于正常人，提示黃褐斑的發生與性激素水平關系密切[9]。顧漢江等[10]綜述了垂體中葉分泌的MSH能夠激活環磷酸腺苷（cAMP）這一第二信號使者，進而激活蛋白激酶A（PKA）使得酪氨酸酶的表達呈上調狀態，促進黑色素分泌增加，可導致黃褐斑的形成或病情加重。李燕紅等[11]通過構建黃褐斑模擬小鼠的研究發現，在黃褐斑模擬小鼠的皮膚和肝臟組織中組蛋白乙酰化酶P300（p300 HAT）、COX-2 RNA和蛋白表達量明顯升高，Nrf2 RNA和蛋白表達量明顯降低，使用加味當歸芍藥散治療后，小鼠皮膚和肝臟組織中p300 HAT、COX-2 RNA和蛋白表達量明顯降低，Nrf2 RNA和蛋白表達量明顯升高，而COX-2和Nrf2是反應機體氧化應激炎癥水平的有效生物學標志物。這表明黃褐斑的發生過程中存在氧化應激炎癥反應，機制可能與通過p300 HAT/COX-2信號通路來調控Nrf2 RNA的表達有關。本研究發現兩組治療后血清E2、LH、FSH、MSH和COX-2均較治療前降低，Nrf2水平較治療前升高，但觀察組水平變化更明顯。這表明Q開關1 064 nm激光聯合氨甲環酸能夠有效改善患者的氧化應激水平，具有臨床聯合應用價值。