肝動脈化療栓塞聯合卡瑞利珠單抗治療中晚期肝細胞癌的療效分析

蘇 珂， 徐堯陽， 郭 露， 何 坤， 黃偉洪， 李雪婷， 溫連彬， 宋宴瓊，朱曉寧， 陳 蘭， 李 波， 徐 科， 顧 濤， 劉妍琳， 李 琪， 韓云煒

肝癌是第6位的常見惡性腫瘤和第3位的腫瘤致死病因［1］。早期肝細胞癌（HCC）一般可以行根治性切除［2］，然而，大多數HCC患者初次診斷時即為中晚期，失去手術機會。在非手術治療中，索拉菲尼被推薦為HCC的一線治療選擇，但其療效并不理想，中位總生存期（mOS）僅6.5個月［3］。如今，免疫治療在HCC中的應用越來越廣泛。卡瑞利珠單抗（SHR-1210）是一種人源化抗PD-1單克隆抗體，可以阻斷PD-1與PD-L1的結合，激活T細胞，從而抑制腫瘤的免疫逃逸［4］。在Qin等［5］的研究中，經卡瑞利珠單抗治療的晚期HCC患者的mOS為13.8個月，客觀緩解率為32%。

在應用免疫治療的基礎上，聯合其他可提高HCC的局部控制的治療方式很有必要［6］。肝動脈化療栓塞（TACE）是中晚期HCC的主要治療手段之一，其作用是栓塞腫瘤血管，切斷腫瘤營養使其發生缺血性壞死，改善局部癥狀，從而延緩腫瘤進展。有研究表明，TACE可延長中晚期HCC患者的生存期至12.7個月［7-9］。

本研究評估TACE聯合卡瑞利珠單抗治療中晚期HCC的療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

納入2019年6月至2021年9月106例中晚期HCC患者。納入標準：①年齡≥18歲；②巴塞羅那分期（BCLC）為B/C期；③Child分級為A/B級；④僅接受卡瑞利珠單抗或TACE聯合卡瑞利珠單抗治療；⑤臨床資料齊全。排除標準：①肝移植患者；②合并其他惡性腫瘤；③肝功失代償或并發肝性腦病；④Child分級為C級。

1.2 TACE治療

TACE在數字減影血管造影機下進行，采用Seldinger技術用導管對腫瘤供血動脈進行一種或多種化療藥物（雷替曲塞、順鉑、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶）和栓塞藥物（碘化油乳劑、明膠海綿）的灌注。造影證實栓塞成功后拔除導管及鞘管，加壓包扎止血。部分患者因存在多發性或較大病變，需多次行TACE。

1.3 卡瑞利珠單抗治療

患者靜脈滴注卡瑞利珠單抗直至疾病進展。聯合組卡瑞利珠單抗在TACE后1周內使用。如無法耐受其不良反應，根據情況減少用藥或停止用藥，不良反應消失后可繼續用藥。

1.4 療效

患者接受治療后每2～3個月復查CT或MRI，根據實體腫瘤的療效評價標準評估療效。若在隨訪中發現腫瘤復發或進展，經醫院專家組討論后接受后續治療。主要終點為OS，次要終點為無進展生存期（PFS）。OS定義為自患者首次接受卡瑞利珠單抗或TACE治療至任何原因導致死亡或末次隨訪的持續時間；PFS定義為自患者首次接受卡瑞利珠單抗或TACE治療至首次觀察到疾病進展的持續時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0統計軟件。計數資料以例數（%）表示，比較采用卡方檢驗，Kaplan-Meier法和logrank檢驗計算患者的OS。采用1∶1傾向匹配分析法（PSM）得到組間平衡良好的對照組和聯合治療組，應用Cox模型確定影響患者OS的風險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PSM前患者基線特征

共納入106例中晚期HCC患者，其中接受TACE聯合卡瑞利珠單抗治療的患者71例（聯合組），接受單藥卡瑞利珠單抗治療的患者35例（對照組）。PSM前，聯合治療組腫瘤結節大于對照組（P=0.048）。采用1∶1 PSM后，匹配了32對患者，將匹配前后兩組患者的基線資料進行比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。入組患者匹配過程見圖1，基線特征比較見表1。

表1 PSM前后兩組患者基線特征比較 ［例（%）］

圖1 入組患者匹配過程

2.2 PSM前后的生存分析

截至2022年2月，匹配前聯合組的mOS和mPFS為20.2個月（95%CI：15.5～24.9）和8.2個月（95%CI：6.7～9.7），優于對照組的10.7個月（95%CI：4.8～16.6，P=0.001）和5.2個月（95%CI：3.8～6.6，P=0.002）。PSM后，聯合治療組的mOS和mPFS仍優于對照組分別為19.6個月（95%CI：13.9～25.3）比 10.7個月（95%CI：5.0～16.4，P=0.043）和7.7個月（95%CI：6.7～8.7）比5.2個月（95%CI：4.1～6.3，P=0.013）。

2.3 PSM前后的Cox回歸分析

PSM前，單因素分析顯示治療方式、Child分級、后續治療是OS的影響因素。在多因素分析中，TACE聯合卡瑞利珠單抗（P=0.006）和Child A級（P=0.027）被確定為導致患者更好生存的有利因素，見表2。PSM后，單因素分析顯示治療方式和Child分級被確定為OS的影響因素。而在多因素分析中并未發現影響患者生存的獨立預測因素，見表3。

表2 PSM前影響總體生存的單因素和多因素分析

表3 PSM后影響總體生存的單因素和多因素分析

2.4 治療相關的不良反應

兩組患者治療相關的不良反應比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者治療相關不良反應比較 ［例（%）］

3 討論

近年來，免疫治療為HCC患者增加了新的選擇，然而，在一項Ⅲ期對照性研究中，與索拉菲尼相比，單藥PD-1/PD-L1抑制劑并未提高晚期HCC的生存期［10］。HCC的治療需要多學科合作，TACE是中晚期肝癌的一線治療手段，而免疫治療作為一種新型治療方法，二者聯合的相關療效報道較少。

本研究中，匹配前TACE聯合卡瑞利珠單抗組的mOS和mPFS均高于單獨卡瑞利珠單抗組。應用PSM得到組間平衡良好的聯合組和對照組后，聯合治療組的mOS和mPFS仍優于對照組。這可能與TACE具有良好的局部控制和可以增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤效應的特性有關。研究表明，TACE不僅可以用于晚期HCC，改善患者生存狀況，還可以通過多種機制影響腫瘤免疫［11-15］。如TACE不但能抑制調節性T細胞的釋放，而且能誘導免疫原性細胞死亡，導致各種腫瘤抗原的釋放，從而更好地調節HCC免疫微環境［16-18］。

當前，TACE聯合靶向藥物已被證明可以延長中晚期HCC患者的生存期。Kim等［19］在一項回顧性研究中發現，接受TACE聯合索拉菲尼治療的晚期HCC患者的mPFS和mOS均優于單獨接受TACE的患者，分別為7.0個月比4.3個月（P=0.017）和17.5個月比12.8個月（P=0.049）。Chen等［20］證明TACE聯合侖伐替尼能延長不可手術HCC患者的中位OS至14.1個月。在顧杰等［21］的研究中，接受TACE聯合阿帕替尼治療的中晚期HCC患者的mOS可達19個月，mPFS可達9個月。在本研究中，匹配后的TACE聯合卡瑞利珠單抗組的mOS和mPFS分別為19.6和7.7個月，對照組分別為10.7和5.2個月。TACE與卡瑞利珠單抗的聯合也可以極大改善HCC患者的OS和PFS。

本研究進一步探討了影響患者OS的風險因素。在匹配后，單因素分析顯示TACE聯合卡瑞利珠單抗及Child A級與較長的OS的相關，而在多因素分析中并未發現影響患者OS的獨立預測因素，這可能與樣本量較小有關。

此外，本研究發現TACE的加入并未顯著增加卡瑞利珠單抗治療患者的不良反應發生率，進一步說明TACE與卡瑞利珠單抗的聯合具有很好的前景。

本研究是一項回顧性研究，即便進行了PSM，選擇性偏倚仍不可能被完全消除；另外，本研究的樣本量較小，TACE聯合卡瑞利珠單抗的療效和安全性需要更大樣本量的研究進一步證實。

綜上所述，在中晚期HCC的治療中，TACE聯合卡瑞利珠單抗比單藥卡瑞利珠單抗具有更好的生存獲益，并且安全可控。