TACE聯合微波消融與聯合125I放射性粒子植入治療不可切除肝癌合并門靜脈癌栓療效比較

韋 偉， 關利君

肝癌潛伏期長，早期難以診斷，發現時多已發展至中晚期。在所有惡性腫瘤中肝癌發病率居第6位，死因居第3位［1-2］。肝癌患者門靜脈癌栓的發生率為44%～62%，患者的自然生存期＜6個月［3］。目前手術仍是治療各種惡性腫瘤的首要選擇，但部分患者由于發現較晚已錯過手術時機，對于不可切除的肝癌合并門靜脈癌栓，多學科綜合治療是最佳選擇［4］。經動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）介入治療是對不可切除的肝癌合并門靜脈癌栓的常用措施，其可直接作用于病灶，但單獨使用TACE療效有限［5］。臨床已證實，放療、熱療聯合TACE治療肝癌的療效優于單獨TACE［6-7］。有文獻報道采用TACE聯合微波消融術與TACE聯合125I放射性粒子植入治療大肝癌［8］，本研究探討這兩種治療方案對不可切除肝癌合并門靜脈癌栓患者的療效。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月至2020年3月內蒙古醫科大學附屬醫院收治的不可切除肝癌合并門靜脈癌栓患者84例。納入標準：①診斷標準符合《原發性肝癌規范化病理診斷指南（2015年版）》［9］；②影像學診斷顯示門脈主干有癌栓；③年齡＞18歲；④首次抗腫瘤治療、首次采用本研究藥物治療者；⑤病灶可測量；⑥預計生存期＞3個月；⑦卡氏（KPS）功能狀態評分＞60分；⑧患者及家屬自愿簽署研究知情同意書。排除標準：①心肺等重要臟器功能嚴重障礙；②伴有精神疾病、神經系統疾病或智力低下、聽覺障礙、交流障礙、認知功能障礙；③伴有血液系統疾病；④伴有局部感染或全身感染；⑤伴有嚴重基礎疾病、免疫功能缺陷；⑥伴有嚴重內科合并癥；⑦既往有藥物濫用史、吸毒史、合并其他抗腫瘤治療；⑧對治療藥物過敏；⑨處于妊娠期、哺乳期。剔除①治療過程中死亡者；②自行終止治療者；③依從性差者。本研究經過醫院倫理委員會審批通過（2016-SR-008）。

1.2 方法

1.2.1 病例分組 以隨機數字表法將84例患者分為研究組42例，對照組42例。研究組行TACE聯合微波消融術治療，對照組行TACE聯合125I放射性粒子植入治療。

1.2.2 靶向治療 兩組患者均口服索拉非尼（德國拜耳制藥公司）400 mg/d，2次/d，21 d為1個療程，持續治療至疾病進展或患者不耐受。

1.2.3 TACE利用Selinger技術經皮動脈穿刺，通過短導絲置入導管，對患者腹腔干、肝動脈行造影檢查，明確供血動脈及腫瘤供血情況，導管選擇性插至腫瘤供血動脈，經導管灌注化療、栓塞藥品，灌注洛鉑（海南長安國際制藥有限公司）30 mg/m2和5-氟尿嘧啶（海南中化聯合制藥工業股份有限公司）750 mg/m2，將絲裂霉素10 mg與40%的碘化油5～20 mL混懸成乳劑，行腫瘤血管床的末梢血管動脈栓塞（腫瘤供血動脈分流量較大者給予明膠海綿栓塞），必要時重復治療，直至病灶充填滿意。

1.2.4125I放射性粒子植入治療CT掃描確定放射性粒子植入位置、數量，勾畫臨床靶體積，計算患者所需粒子數量、活度，貼金屬標記針，CT平掃確定進針點（盡可能選取TACE栓塞部位進針），用18 G粒子植入針將粒子植入肝腫瘤，間距0.5～1 cm植入放射性粒子，將放射性粒子均勻植入不同層面，拔針、止血，CT掃描確定無出血、粒子移位等情況發生。1次/月，持續治療3個月。

1.2.5 微波消融 術前肌內注射鹽酸哌替啶（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司）75 mg和地西泮（天津金耀藥業有限公司）10 mg，明確腫瘤位置、大小、形態，制定個體化布針方案，局麻，超聲引導下將冷循環微波刀穿刺針送至腫瘤下緣，啟動冷循環泵、微波發生器，功率設置為40～60 W，治療10～15 min/次。1次/月，持續治療3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期抗腫瘤療效 參照世界衛生組織實體瘤療效評價標準1.1版［10］，兩組均于術前1周評價新輔助治療及全程新輔助治療效果，包括完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾 病 穩 定（stability disease，SD）、疾 病 進 展（progression disease，PD）。臨床控制率＝（CR＋PR＋SD）/總例數×100%，客觀緩解率＝（CR＋PR）/總例數×100%。

1.3.2 腫瘤病灶內生物基因表達 利用基因組RNA提取試劑盒檢測治療前后患者病灶標本中的基因組RNA，通過SuperRT cDNA第一鏈合成試劑盒將RNA合成為cDNA，PCR反應體系20 μL，其中基因組DNA1 μL、引物各1 μL、PCR緩沖液3 μL。反應條件：95℃預變性10 min；95℃1 min，55℃90 s，70℃2 min，共40個循環。取PCR產物5 μL，2%瓊脂凝膠電泳測定侵襲基因：絲切蛋白-1（cofilin-1，CFL1）、B細胞特異性莫洛尼白血病毒插入位點1（B cell specific Moloney leukemia virus insertion site 1，BMI-1）、激活轉錄因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）mRNA相對表達量；抑癌基因：Caspase-3、Runx3、p53 mRNA相對表達量。

1.4 不良反應及預后

參照美國國立腫瘤研究所抗癌藥物急性與亞急性不良反應及分級標準［11］，統計兩組治療期間的骨髓抑制、高血壓、蛋白尿、消化道反應等情況，不良反應分為Ⅰ～Ⅳ級，等級越高，表示不良反應越嚴重。

以電話、門診等方式隨訪12個月，1次/月，統計隨訪期間癌因死亡情況，分析患者生存情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS18.0軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以±s表示，比較采用t檢驗，計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗。等級分布采用秩和檢驗。生存曲線用Kaplan-Meier法分析，并進行Logrank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線特征比較

兩組患者基線特征比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線特征比較

2.2 兩組患者近期抗腫瘤療效

兩組客觀緩解率、臨床控制率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組近期抗腫瘤療效比較 ［例（%）］

2.3 腫瘤病灶內侵襲基因mRNA相對表達

治療前兩組患者的CFL1、BMI-1、STAT3 mRNA相對表達量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后均低于治療前，且差異均有統計學意義（均P＜0.05）；治療后研究組的mRNA相對表達量均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見圖1。

圖1 治療前后兩組患者病灶內侵襲生物學標志基因表達結果

2.4 腫瘤病灶內抑癌基因表達情況

治療前兩組患者的Caspase-3、Runx3、p53 mRNA相對表達量比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），治療后均高于治療前，且差異均有統計學意義（均P＜0.05）；治療后研究組的mRNA相對表達量均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見圖2。

圖2 治療前后兩組患者病灶內抑癌生物學標志基因表達結果

2.5 不良反應發生情況

治療期間，對照組患者骨髓抑制發生率低于研究組（P＜0.05），而高血壓、蛋白尿、消化道反應的發生率差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 治療期間兩組患者不良反應發生情況 ［例（%）］

2.6 預后

截止12個月隨訪結束，研究組有1例患者失訪，對照組有2例患者失訪。研究組剩余41例患者中死亡20例，總存活率為51.22%（21/41）；對照組剩余40例患者中死亡23例，總存活率為42.50%（17/40）；兩組患者總存活率比較，差異無統計學意義（χ2=0.330，P＞0.05）。

3 討論

肝癌患者早期無明顯癥狀，一旦發現多為中晚期，能手術切除者僅占10%～15%［12-13］。肝癌患者門靜脈壓力異常升高、門靜脈血逆流增加，造成門靜脈從腫瘤供應血管轉換為出瘤血管，門靜脈內營養豐富、血流黏度及流速低，出瘤血管中攜帶的癌細胞更易在門靜脈內停留著床，并快速生長、增殖形成靜脈癌栓。目前，TACE已廣泛用于臨床。雖然TACE可阻斷腫瘤組織的血供，但同時也增加了腫瘤血管再生、側支循環形成的風險，因此常將TACE與其他治療措施聯合使用。

本研究比較了TACE聯合微波消融術、TACE聯合125I放射性粒子植入這兩種治療方案對不可切除肝癌合并門靜脈癌栓患者的療效，結果發現兩組患者的客觀緩解率、臨床控制率及總存活率差異均無統計學意義。TACE術后患者病灶完全壞死率低，殘余率高，術后尚存的細小側支循環嚴重影響療效，TACE聯合微波消融術或125I放射性粒子植入治療則可彌補這一缺陷。微波消融可破壞肝癌合并門靜脈癌栓患者TACE術后殘余病灶及新生細小血管，可對復發病灶、殘余病灶多次治療，最大程度清除殘余癌細胞，減少TACE次數，保障治療效果，降低正常組織損傷風險。125I放射性粒子植入治療可作用于DNA，通過增加不可切除的肝癌合并門靜脈癌栓患者腫瘤組織射線吸收，破壞機體腫瘤細胞核內DNA結構，使腫瘤細胞喪失生長、增殖能力。125I放射性粒子植入治療可減少腫瘤患者正常組織器官吸收劑量，輻射距離短，輻射劑量集中，抗腫瘤治療的同時還可保護正常組織器官［14］，這可能是本研究中對照組骨髓抑制發生率低于研究組的原因，但也可能是樣本量較少所致。

STAT3可在生長因子、細胞因子、非受體酪氨酸激酶等多種信號分子刺激下，并依靠其上游具有激酶結構的連接蛋白JAKs使STAT3的一個羥基酪氨酸磷酸化，STAT3被大量磷酸化后可促進癌細胞增值，相反通過藥物抑制STAT3表達后可抑制癌細胞增殖、遷移，促進癌細胞凋亡。抑癌基因Caspase-3參與早期細胞凋亡的啟動、信號傳遞過程，是影響細胞凋亡的重要因素，肝癌患者的Caspase-3表達量減少［15］；Runx3通過阻斷Wnt下游信號傳遞誘導腫瘤細胞凋亡；p53可直接誘導細胞核固縮發揮促凋亡作用。

本研究結果顯示，治療后研究組患者的CFL1、BMI-1、STAT3 mRNA相對表達量均低于對照組，而Caspase-3、Runx3、p53 mRNA相對表達量高于對照組，提示與TACE聯合125I放射性粒子植入治療相比，TACE聯合微波消融術可抑制肝癌合并門靜脈癌栓患者病灶內侵襲基因表達，上調抑癌基因表達，進而促進癌細胞的凋亡。

綜上所述，TACE聯合微波消融術、TACE聯合125I放射性粒子植入這兩種治療方案對不可切除的肝癌合并門靜脈癌栓患者的療效和安全性相近，但TACE聯合微波消融術可抑制患者病灶內侵襲基因表達、上調抑癌基因表達。本研究納入病例有限，后續需擴大樣本量驗證該結論。