血栓性血小板減少性紫癜11例分析

蔡倩倩 戴輝 舒文秀 羅柳飛 金鈿 樂靜

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP）是一類罕見的血液科危重癥疾病，年發病率約（3～5）/100萬[1]。目前認為TTP發病與血管性血友病因子裂解蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin motif member 13,ADAMTS13）活性缺失有關[2]，以微循環中微小動脈及毛細血管血小板血栓形成、微血管病性溶血性貧血及器官缺血或梗死為主要病理特征[1]。由于臨床表現大多不特異，因此TTP早期具有較高的誤診和漏診率。TTP大多急性起病，早期死亡率高達90%，及時有效的血漿置換及糖皮質激素治療能使死亡率下降至10%～20%[3-4]，但仍有30%～50%的患者存在疾病復發的風險[5-6]。目前國內針對TTP預后分析的報道相對較少，本研究回顧性分析了11例初發TTP患者的臨床特征、療效及預后，為提高對TPP的認識、降低漏診率及誤診率，尋求更優治療方案，改善患者生存提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象收集寧波市醫療中心李惠利醫院2015年9月—2021年10月收治的11例初發TTP患者信息，所有患者均符合TTP診斷標準[7]。提取患者臨床資料、實驗室檢查及影像學數據。

1.2 治療方案所有患者均接受地塞米松（10～15 mg/d）治療，至臨床癥狀改善且實驗室檢查提示血小板水平恢復正常后逐漸規律減量。接受血漿置換（40 ml·kg-1·d-1）聯合靜脈注射丙種球蛋白（400 mg·kg-1·d-1，3～5 d）和利妥昔單抗（375 mg/m2，1次/周）治療2例；接受血漿置換聯合靜脈注射丙種球蛋白治療3例；血漿置換聯合羥氯喹（200 mg，2次/d）、血漿置換聯合利妥昔單抗、血漿輸注聯合羥氯喹、血漿置換、血漿輸注、糖皮質激素治療各1例。

1.3 療效評價及隨訪臨床應答定義為PLT恢復正常（＞150×109/L）至少2 d，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase,LDH）正常，且發熱、神經精神癥狀消失；臨床緩解定義為停止血漿置換后臨床應答持續30 d以上；復發為停止血漿置換30 d后再次出現血小板水平下降，需再次接受治療[8]。中位隨訪時間為13.1（0.4～51.4）個月。

2 結果

2.1 臨床資料及病理檢查結果11例TTP患者中男4例，女7例，中位發病年齡為62（42～90）歲，神經精神癥狀（63.6%）和血小板減少（45.5%）是最常見的主訴，中位發病至TTP確診時間為2（1～11）d。所有患者均存在微血管病性溶血性貧血、血小板減少和神經精神癥狀三聯征，僅2例同時合并發熱及腎功能損害，表現為典型的五聯征。11例TTP患者中2例無明顯誘因，6例繼發于自身免疫性疾病，其余3例同時合并慢性淋巴細胞白血病、特發性血小板減少性紫癜和再生障礙性貧血。所有患者均存在不同程度的貧血，中位Hb為75（59～114）g/L，10例存在極重度血小板減少，中位PLT為8（2～28）×109/L。中位網織紅細胞百分比和破碎紅細胞比例分別為4.8%（4.3%～16.5%）和6%（4%～12%）。3例患者合并腎功能損害，中位肌酐水平為76.2（46.8～126.0）μmol/L，所有患者均有不同程度的LDH升高，中位LDH為915（306～1 657）U/L；7例進行了肌鈣蛋白的檢測，中位肌鈣蛋白I（cTnI）為0.054（0.024～0.676）μg/L。所有患者ADAMTS13活性均為0，且ADAMTS13抑制物陽性。在疾病緩解后復測ADAMTS13活性均恢復，抑制物陰性，見表1。

2.2 治療方法及療效中位發病至治療開始時間為2（0～11）d，11例患者均接受了地塞米松的治療，其中1例（病例7）由系統性紅斑狼瘡繼發，在急診給予地塞米松治療2 d后，PLT顯著升高，遂未給予血漿置換或血漿輸注及利妥昔單抗、靜脈注射丙種球蛋白等治療，至治療第11天患者血小板恢復正常，達臨床緩解，隨訪10.5個月無疾病復發，至今存活。其余10例均接受了血漿治療（血漿置換或血漿輸注）。中位血漿置換（或輸注）量為17 400（0～62 700）ml，中位血漿置換（或輸注）次數為9（0～24）次。其中8例接受了血漿置換，2例因拒絕行有創性血漿置換而接受了血漿輸注的治療，3例患者接受了聯合利妥昔單抗的治療，6例聯合靜脈注射丙種球蛋白，2例聯合羥氯喹治療，均有效，達臨床緩解。中位臨床應答時間為8（4～22）d（表1）。

表1 11例初發TTP患者的臨床特征、治療及轉歸

2.3 臨床轉歸及預后11例患者中僅1例90歲患者（例9），由慢性淋巴細胞白血病繼發，因患者及家屬拒絕有創性操作及血漿置換，僅給予血漿輸注及地塞米松的治療，治療第3天監測到PLT逐步升高，但尚未達到正常，家屬要求轉當地醫院治療后失訪，其余患者經有效治療后均達臨床緩解且至今存活。隨訪中共有2例患者出現了疾病復發，其中1例（例8）接受了地塞米松聯合血漿置換治療達臨床緩解10.1個月后出現了疾病復發，聯合利妥昔單抗治療后再次達到臨床緩解。另1例（例4）接受了地塞米松、血漿置換、利妥昔單抗聯合靜脈注射丙種球蛋白的治療達疾病緩解后分別在第14.1和第26.5個月復發，復發后再次給予血漿置換、地塞米松聯合利妥昔單抗治療均有效，復發率為18.2%。3年疾病無進展率和總生存率分別為70%和100%，見圖1。

圖1 11例TTP患者無進展率和總生存率

3 討論

TTP是罕見的血栓性微血管病，早期病死率高，早期識別和盡早治療能顯著降低病死率，有效改善TTP患者的預后[9]。TTP的發病機制可能與ADAMTS13基因突變（遺傳性TTP）或存在影響ADAMTS13功能或清除的自身抗體（獲得性TTP）有關。ADAMTS13缺失導致超大vWF多聚體（ultralarge von Willebrand factor,ULVWF）不能被有效降解、血小板異常堆積、微血栓形成，繼而引起相應器官功能障礙[2]。

TTP典型的臨床表現為嚴重的血小板減少（通常PLT＜30×109/L）和微血管病性溶血性貧血，其次為器官缺血或梗死相關的表現，約60%左右的TTP患者在起病時有神經系統癥狀，根據累及血管的嚴重程度表現為頭痛、意識障礙、昏迷、癲癇發作等，約為25%左右有心肌受累，表現為孤立性的心電圖異常甚至心肌梗死，腸系膜缺血發生率約為35%，常引起腹痛、腹瀉等[10-11]。急性腎功能衰竭在TTP中并不常見，如患者初始PLT＞30×109/L且血清肌酐＞203 μmol/L，則基本排除TTP[12-13]。典型的五聯征在臨床上的發生率通常＜10%[14]。本研究11例患者中2例（18.2%）存在典型的TTP五聯征。

血漿ADAMTS13活性及抑制物或基因檢測是診斷TTP的唯一特異性實驗室指標。ADAMTS13＜10%高度提示TTP。但在其他血液或非血液系統疾病或其他血栓性微血管病中，也可檢測到ADAMTS13活性的輕度下降[15]。截至目前，ADAMTS13是目前唯一一個用來預測TTP復發的特異性生物學標志物[16]。

血漿置換仍是目前治療TTP的主要手段，能使總體緩解率從16.7%提高到65.3%[1]。有研究發現聯合糖皮質激素、利妥昔單抗治療能提高療效，縮短平均住院時間，降低疾病復發率[17-19]。近年來，新藥如N-乙酰半胱氨酸酶[20-21]、新型納米抗體caplacizumab（cablivi）[22]、蛋白酶體抑制劑硼替佐米[23]、重組ADAMTS13（BAX930）[24]等的不斷涌現也為TTP治療提供了更多的選擇。

有研究發現，高齡、高LDH（大于正常10倍）、心肌標志物升高（＞0.25 μg/L）、腎功能損害、神經系統損害及感染是TTP預后的不良因素[11，25-26]。血漿置換能大大提高TTP患者的緩解率，降低病死率，但也有少數未接受血漿置換的患者可達到疾病緩解并獲得長期生存。Jiang等[25]總結了105例TTP患者的臨床特征及預后，其中10例未接受血漿置換的患者復發率和病死率分別為60%和30%，由于病例數較少，該研究并未進行進一步的分層分析，但從該研究中可以得出仍有少數TTP患者可從去血漿置換的方案中獲益。在本研究中，1例由系統性紅斑狼瘡繼發的TTP患者單用地塞米松治療，取得了疾病的緩解，隨訪10.5個月至今存活無復發。分析原因可能是該患者處于疾病進展的早期階段，ULVWF形成量較少，通過糖皮質激素治療有效抑制了抗體的生成，阻斷了疾病的進展，而血漿中少許ULVWF被循環清除或被已恢復活性的ADAMTS13剪切而避免了進一步行有創性血漿置換。其余10例患者均接受了血漿置換/血漿輸注為基礎的治療。除1例失訪外，其余患者均存活。分析本研究無一例患者死亡的原因可能是：（1）所有病例診斷及時，未有漏診或誤診，中位發病至診斷時間為2（1～11）d；（2）治療及時，所有確診或高度疑似TTP的患者均立即開展血漿置換或地塞米松治療，中位發病至治療開始時間為2（0～11）d；（3）血漿量充足，能進行連續有效的血漿置換且血漿類型大多為新鮮冰凍血漿；（4）本研究樣本量小，數據存在一定的偏倚。

綜上，11例初發TTP患者僅2例存在典型的五聯征，所有患者ADAMTS13活性為0，且ADAMTS13抑制物陽性。除1例失訪外，其余患者均獲得疾病緩解，隨訪中2例（18.2%）患者出現了疾病復發，其中1例經歷了2次復發，復發后再次給予血漿置換、地塞米松聯合利妥昔單抗治療均有效。3年疾病無進展率約為70%，3年總生存率為100%。下一步的研究應致力于尋求有效的影響預后的因素將TTP患者進行危險分層，探索更優化的分層治療新模式，從而避免過度治療。另外，本研究還存在一定的不足，未能進行ADAMTS13抑制物滴度測定，有待于后期進一步擴大樣本量，探討ADAMTS13抑制物滴度與TTP預后的相關性。