卵巢成熟性囊性畸胎瘤合并卵黃囊瘤1例

袁軍 劉輝 李娜

患者女，32歲。2021年3月自述捫及下腹部包塊，無異常陰道流血、流液，無腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、尿頻、尿急等不適，他院就診彩超檢查提示“下腹部巨大囊實性包塊（左側卵巢來源可能，畸胎瘤可能）”，建議進一步檢查，遂來嘉興市婦幼保健院門診就診。門診擬診“左側卵巢囊腫（畸胎瘤可能）”建議手術治療，收治入院。入院前檢查甲胎蛋白（alpha fetal protein,AFP）631.81 μg/L（參考值0～20 μg/L）。入院后陰道彩超檢查示子宮前方略偏左側見一腫塊，大小為14.1 cm×12.5 cm×10.2 cm，混合性回聲，邊界清，內見多個不均質團塊狀及短條狀強回聲，部分無回聲，液稠，血流信息不明顯。提示子宮前方混合性腫塊，考慮左側卵巢畸胎瘤。盆腔增強MRI檢查示左側卵巢未顯示，盆腔左側附件區見一巨大囊實性混雜信號腫塊，邊界清晰，大小約12.8 cm×10.3 cm×13.6 cm。腫塊內見多發分隔及子囊，大部分囊腔T1WI呈低信號、T2WI呈高信號（圖1a）。T1WI囊內可見散在條片狀高信號影，T1WI壓脂序列（T1-weighted image fat inhibition sequence,T1WI/FS）呈低信號。腫塊實性部分T1WI呈等信號、T2WI呈稍高信號，擴散加權成像（diffusion-weighted imaging,DWI）呈 高 信 號。MRI增強后腫塊分隔及實性成分明顯強化（圖1b）。膀胱充盈良好，膀胱壁光滑均勻。子宮直腸窩未見異常信號影，盆壁結構正常，盆腔內未見腫大淋巴結。提示：盆腔巨大囊實性腫塊，考慮左側卵巢未成熟畸胎瘤?；颊呷橄滦凶髠雀郊谐g，進腹探查，未見明顯腹水，左側卵巢腫瘤約14.0 cm×12.0 cm×10.0 cm，包膜完整，光滑無粘連，表面未見結節樣瘤灶，質中。右側卵巢正常大小，外觀無殊，雙輸卵管外觀無殊，子宮正常大小，光滑無粘連，術中探查肝、膈下、脾、胃、腸管、大網膜未及明顯病灶，腹主動脈旁淋巴結未及腫大。手術切除左側附件，標本送至病理科進行術中快速冷凍切片，病理診斷為考慮（左側）卵巢混合性生殖細胞腫瘤。經家屬同意，行部分大網膜切除術，手術經過順利。常規病理檢查示肉眼見左側附件標本，左側輸卵管長6.0 cm，直徑0.6 cm，傘端清晰可見，左側卵巢呈囊實性，大小約14.0 cm×12.0 cm×12.0 cm，內見油脂毛發及頭結節，另見一灰黃色腫塊，最大徑8.5 cm，質偏脆、易碎。大網膜標本為黃色軟組織，總體積約15.0 cm×10.0 cm×1.0 cm，未觸及明顯腫塊及質硬區。鏡下見：腫瘤形態學結構多樣化，表面可見復層鱗狀上皮，上皮下可見皮膚皮脂腺、毛囊、汗腺等附件組織，局灶見成熟軟骨組織，呈成熟性囊性畸胎瘤典型組織學特征（圖2a）?？拷砥さ哪[瘤間質呈水腫、黏液樣，其中分布小管狀腺體（圖2b），局部可見含有中心血管的被覆原始生殖細胞的乳頭（S-D小體）形成（圖2c），背景為由大小不等的相互連通的腔隙組成的疏松網狀結構和內襯原始細胞的囊腔，其中微囊內襯扁平細胞，細胞異型不明顯，大囊內襯細胞局部較密集，核異型明顯，密集區多位于囊腔一端。腫瘤細胞胞質從淡染到透亮不等，密集區域的腫瘤細胞接近原始生殖細胞，表現為胞質少，核異型，核分裂象易見（每個高倍鏡視野中可觀察到3～4個核分裂象細胞），呈實性排列（圖2d），其周圍可見乳頭狀、腺樣、微囊等多種結構混雜，部分腔隙內襯鞋釘樣細胞（圖2e），極個別腔隙的內緣可見嗜酸性變的基膜樣物質，間質黏液樣（圖2f），腫瘤還出現了腸型腺樣的分化。免疫組化檢查：Sall-like蛋白4（sall-like protein 4,SALL4）彌漫性核著色（圖3a），AFP彌漫性胞質和胞核均著色、磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3）呈現出強弱不等的著色，其中實性密集區腫瘤細胞著色較強，乳頭狀、腺樣及囊性區域著色較弱，另外CD117、廣譜細胞角蛋白（CK AE1/AE3）也陽性；上皮膜抗原（epithelial membrane antigen,EMA）、雌激素受體（estrogen receptor,ER）、抑制素α（Inhibin α）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）、CD30、腎母細胞瘤蛋白（recombinant wilms tumor protein,WT）1、八聚體結合轉錄因子4（octamer transcription factor,OCT-4）（圖3b）均陰性；p53為野生型，Ki-67陽性指數約70%。診斷為左側卵巢成熟性囊性畸胎瘤合并卵黃囊瘤。行患側附件切除+部分大網膜切除，術后行博來霉素+依托泊苷+順泊（bleomycin+etoposide+cisplatinum,BEP）經典方案化療，定期隨訪，查體及影像學（B超、CT等）監測，1年半內未見復發與轉移。討論卵黃囊瘤又稱內胚竇瘤，最常發生于卵巢，但不限于卵巢[1]，其發生率約占卵巢惡性生殖細胞腫瘤的20%，患者的發病年齡從1歲到86歲不等，中位年齡21.5歲，2/3的患 者年齡＜20歲[2]。卵黃囊瘤典型臨床特征為附件腫塊快速增長及伴有腹部疼痛，極個別患者首發為內分泌紊亂（多毛癥）[3]。幾乎所有的患者都是單側發生，并且75%的患者在發現時腫瘤直徑＞15 cm。57%以上的病例為囊性，其中25%的病例表現為多囊性，18%的表現為單囊性，純實性的腫塊很少，且多數較小[4]。腫塊切面肉眼表現為褐色、粉紅色或者黃色，質地較脆、易碎，常伴有出血和壞死，但是相對較小的腫塊卻總是呈均勻一致的黃色，可能是與出血較少、壞死有關。較大的腫塊容易被發現，但是小腫塊特別是＜1 cm的腫塊很容易被漏診。當生長在其他腫瘤如成熟性囊性畸胎瘤內時，被認為屬于惡性混合性生殖細胞腫瘤范疇，目前報道罕見[5-7]。臨床卵黃囊瘤最常見的伴隨腫瘤就是成熟性囊性畸胎瘤[8]，發生概率約5%，其次是無性細胞瘤，也有極少報道伴發卵巢癌[9-10]。由于畸胎瘤被發現時常常體積較大，且內含較多的油脂毛發組織，較小的卵黃囊瘤（甚至肉眼不可見）極易被漏取材。卵黃囊瘤是一種惡性腫瘤，具有復發和轉移的潛能，但通過積極化療能顯著改善患者預后，故漏診卵黃囊瘤的后果相當嚴重[11]。本例患者血清學檢查提示AFP增高，但低于單純的卵黃囊瘤，表明該特征對于病理診斷有一定的提示作用。

圖1 盆腔增強MRI檢查所見（a：MRI T2WI矢狀位；b：MRI T1WI/FS增強矢狀位）

圖2 常規病理檢查所見[a：成熟性囊性畸胎瘤背景中可見卵黃囊瘤成分；b：靠近表皮的腫瘤間質水腫、黏液樣，其中分布小管狀腺體；c：含有中心血管的被覆原始生殖細胞的乳頭（S-D小體）；d：密集區域的腫瘤細胞接近原始生殖細胞，表現為胞質少，核異型，核分裂象易見；e：乳頭狀、腺樣、微囊等多種結構混雜，部分腔隙內襯鞋釘樣細胞；f：腔隙的內緣可見嗜酸性變的基膜樣物質，間質呈黏液樣；HE染色，×100]

圖3 免疫組化染色檢查所見（a：SALL4呈彌漫性核著色；b：OCT-4不表達，×100）

卵黃囊瘤在鏡下特點豐富、形態多樣，最常見的組織學類型為大小不一、相互連通的腔隙組成的不規則的網狀結構，約見于70%的病例中；大部分病例可見大小不等的囊狀結構，少量可見腺樣結構；約1/3可見S-D小體，即特征性的“內胚竇”結構。其他組織學特征包括迷路樣結構、管狀和囊腔樣結構的“帷幕樣”排列、多囊亞型的腺纖維瘤樣排列、肝樣亞型、子宮內膜腺樣亞型，極罕見的可見多泡卵黃囊型生長模式[12]。細胞學特征上，腫瘤細胞胞質從淡染到透亮不等，同一腫瘤內細胞形態變化較大，分化好的細胞呈腺樣排列及黏液性腺上皮分化，核漿比低，無明顯的核異型和核分裂象；分化差的瘤細胞表現為原始生殖細胞樣（多襯覆于S-D小體的表面、較大囊腔的內壁及實性區）、缺乏明顯的分化方向，細胞核漿比高，核異型顯著，核分裂象易見。其他可見的細胞特征包括扁平細胞（多襯覆在微囊內壁）、立方及靴釘樣細胞（多襯覆在S-D小體周圍腔隙的內壁及乳頭的表面）。腫瘤間質的變化主要有富于細胞的間質（多見于多囊亞型）、腺纖維瘤樣結構的背景、黏液樣至水腫的間質、黃素化間質（妊娠患者）、基底膜樣物質沉積、透明小體等。

成熟性囊性畸胎瘤成分的鑒別診斷并不難，故卵黃囊瘤成分是病理鑒別診斷的關鍵。卵黃囊瘤與卵巢透明細胞癌最易混淆，因為胞質透亮、乳頭狀結構及靴釘樣細胞等在兩者均可出現；但透明細胞癌缺乏原始生殖細胞特征及黏液性腺分化，免疫組化染色通常不表達AFP和SALL4。此外透明細胞癌相對的特異性標志物（hepatocyte nuclear factor 1 beta,HNF1-β）對兩者的鑒別意義不大，其在卵黃囊瘤的表達率亦可高達80%以上[13]。其次要鑒別卵黃囊瘤與胚胎性癌，胚胎性癌具有腺管狀、乳頭狀結構，亦可見透明小體，這些形態特征與卵黃囊瘤類似；但胚胎性癌腫瘤細胞核常呈空泡狀、核膜粗糙不規則，核仁明顯，可多個，可見活躍的核分裂象，免疫組化染色表達OCT4和CD30。此外還需要鑒別的是無性細胞瘤，無性細胞瘤往往是實性的，易與實體型的卵黃囊瘤混淆。實體型卵黃囊瘤的AFP陰性，但CK、glypican3陽性，CD117和OCT-4陰性，與無性細胞瘤不同。其他如腺癌及性索間質腫瘤等，則可通過形態學及免疫組化分析CK、AFP、Glypican3、SALL4、inhibin、CD117、OCT-4等來區分。

合并卵黃囊瘤的成熟性囊性畸胎瘤患者治療同純卵黃囊瘤。對于年輕患者，應積極保留生育功能[14]。本例采取患側附件+部分大網膜切除術，術后行BEP經典方案化療，定期隨訪，查體及影像學（B超、CT等）監測，1年半內未見復發與轉移。由于卵黃囊瘤對化療極為敏感，大多數患者預后良好，但仍然有部分患者預后較差。Hodroj等[15]發現約30%的患者存在KRAS、KIT和ARID1A基因突變，這為靶向治療提供了基礎。

綜上所述，卵黃囊瘤易伴隨成熟性囊性畸胎瘤出現，當較小體積的卵黃囊瘤生長于較大體積的成熟性囊性畸胎瘤內時，極易漏診。本文結合文獻及卵黃囊瘤的臨床及病理特征，報道卵巢卵黃囊瘤合并成熟性囊性畸胎瘤1例，以期提升臨床醫生及病理醫生對該疾病的認識，減少漏診率。