清熱解毒法干預膿毒癥的臨床觀察*

羅運山 吳東南 何龍秀 王美操 饒明清△

（1.廣西壯族自治區來賓市人民醫院，廣西 來賓 546100；2.廣東省粵北人民醫院，廣東 韶關 512026）

膿毒癥是宿主對感染的特異性反應失調導致器官功能障礙，膿毒癥和膿毒性休克是當今主要醫療問題，每年影響全球數百萬人［1］。國內Zhou等報道對年齡以及性別進行校正后，我國膿毒癥的標化發病率為461/10萬，死亡率79/10萬，說明膿毒癥仍是威脅健康的主要原因［2］。盡管膿毒癥相關指南不斷更新，研究不斷深入，新的抗菌藥物不斷問世，但病死率仍居高不下。膿毒癥發生后的最初幾個小時，對膿毒癥的早期識別和適當的治療可以改善預后，故如何早期識別、早期干預是醫療領域關注的熱點。為此，探討一種更為有效的治療方案成為當今學者研究熱點。膿毒癥是中醫藥治療的優勢病種，辨證論治是中醫的特色和優勢。中醫對膿毒癥尚無現成的辨證體系可供借鑒，因其以發熱為主要表現，故本病可歸屬于“外感熱病”范疇，其關鍵病機在于毒熱內蘊［3］，治療以清熱解毒為關鍵。本研究根據《黃帝內經》“熱者寒之”的原則，觀察清熱解毒湯聯合西醫常規治療對膿毒癥的療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：參考Sepsis3.0診斷標準篩選膿毒癥，并符合中醫熱證（熱毒熾盛型）者：高熱、大汗、大渴飲冷、咽痛、頭痛、喘息、氣粗、小便短赤、大便秘結、舌質紅絳、苔黃燥、脈沉數或沉伏。2）納入標準：符合診斷標準者；自愿參加并簽署知情同意書；經醫院倫理委員會批準。3）排除標準：年齡≤18歲者；惡性腫瘤終末期者；免疫缺陷患者；器官移植者；用激素或免疫抑制劑等藥物者；不同意參加者；有基礎疾病且預后差，并可能成為患者死亡主因等者。

1.2 臨床資料 選取2020年6月至2021年6月筆者所在醫院膿毒癥患者共45例，膿毒癥15例，嚴重膿毒癥15例，膿毒癥休克15例，采用前瞻性方法分析其相關臨床資料。

1.3 研究方法 西醫按《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》治療［4］，中醫予清熱解毒方加減：金銀花20 g，連翹20 g，蒲公英20 g，柴胡15 g，黃芩15 g，土茯苓20 g，敗醬草15 g。住院期間每日1劑。收集患者年齡、性別、入院時及第1、3、5、7日的序貫器官衰竭評分（SOFA）、急性生理學及慢性健康狀況Ⅱ評分（APACHEⅡ）、降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）、白細胞計數（WBC）、中性粒細胞絕對值（N）、淋巴細胞絕對值（L）、血小板（PLT）、血漿乳酸（Lac）、ICU住院時間、機械通氣天數等數據，如1 d內多次檢查則取24 h內最差值。

1.4 統計學處理 應用SPSS21.0統計軟件。計量資料以（）表示，組間比較采用方差分析；而非正態分布的計量資料予M（min-max）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以例數/（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。將第5日統計學有意義指標進一步采用Pearson相關系數，雙側檢驗，同時應用受試者工作特征曲線（ROC）對第5日SOFA評分、APACHEⅡ評分、PCT、Lac診斷膿毒癥與嚴重膿毒癥、膿毒性休克的診斷價值進行評價。

2 結果

2.1 各組臨床情況比較 見表1。年齡、性別在3組中比較差異無統計學意義，而膿毒癥組ICU住院時間、機械通氣時間均短于膿毒癥休克組（均P＜0.05）。

表1 各組臨床情況比較（±s）

表1 各組臨床情況比較（±s）

注：與膿毒癥組比較，△P＜0.05。

組別膿毒癥組嚴重膿毒癥組膿毒癥休克組n 15 15 15年齡（歲）58.80±19.60 61.70±13.00 44.50±9.15男/女（n）7/8 1/14 8/7住院天數（d）8.5±2.6 14.5±8.1 15.0±3.7△機械通氣時間（d）5.0±1.8 8.7±4.2 13.5±4.2△病死率［n（%）］0 1（6.67）5（33.33）

2.2 各組治療前后SOFA評分、APACHEⅡ評分、PCT、CRP、WBC、N、L、PLT、Lac指標比較 見表2，表3。入院時，膿毒癥組的APACHEⅡ評分低于膿毒癥休克組，而WBC、L則高于膿毒癥休克組；膿毒癥組的Lac低于嚴重膿毒癥組；嚴重膿毒癥組的APACHEⅡ評分低于膿毒癥休克組，而L則高于膿毒癥休克組（均P＜0.05）。經中西醫聯合治療后第1日各指標都呈好轉趨勢，膿毒癥休克組的APACHEⅡ評分均高于膿毒癥、嚴重膿毒癥組；膿毒癥組的PCT低于嚴重膿毒癥組（均P＜0.05）。入院第3日，膿毒癥組的APACHEⅡ評分低于膿毒癥休克組；膿毒癥組與嚴重膿毒癥組的Lac下降至正常，但膿毒癥休克組上升，膿毒癥休克組的Lac高于嚴重膿毒癥組（均P＜0.05）。入院第5日，膿毒癥組的SOFA評分、APACHEⅡ評分、Lac均低于膿毒性休克組；嚴重膿毒癥組的APACHEⅡ評分、Lac均低于膿毒癥休克組；膿毒癥組的PCT低于嚴重膿毒癥組（均P＜0.05）。入院第7日，膿毒癥組的SOFA評分、APACHEⅡ評分、PCT、Lac均低于膿毒癥休克組；嚴重膿毒癥組的SOFA評分、PCT、Lac亦低于膿毒癥休克組；膿毒癥組的PCT低于嚴重膿毒癥組（均P＜0.05）。

表2 各組治療前后SOFA評分、APACHEⅡ評分、PCT、CRP指標比較（±s）

表2 各組治療前后SOFA評分、APACHEⅡ評分、PCT、CRP指標比較（±s）

注：與膿毒癥組比較，△P＜0.05。與嚴重膿毒癥組比較，*P＜0.05；下同。

組別膿毒癥組（n=15）嚴重膿毒癥組（n=15）膿毒癥休克組（n=15）時間入院時第1日第3日第5日第7日入院時第1日第3日第5日第7日入院時第1日第3日第5日第7日SOFA（分）4.0±0.8 5.5±2.6 5.0±1.8 3.0±1.4 1.5±0.7 5.8±4.5 6.4±2.1 5.6±2.5 5.4±4.9 2.0±1.4 9.2±4.4 8.0±5.3 8.4±3.0 8.3±3.2△8.5±0.7△#APACHEⅡ（分）18.0±3.6 16.0±3.2 10.8±3.9 8.5±3.9 5.5±0.7 17.3±5.3 16.5±3.1 14.3±6.5 13.0±6.3 12.5±7.8 31.3±2.4△*25.1±3.0△*24.0±6.2△24.3±5.7△*22.5±0.7△PCT（ng/mL）15.5±12.6 12.6±10.9 9.0±7.7 4.7±4.6 1.0±0.3 62.7±45.5 65.5±44.3△43.8±32.7 27.2±16.0△9.1±0.7△65.1±44.5 60.0±44.7 46.7±36.5 26.4±20.7 11.0±1.0△*CRP（mg/L）8.8±2.4 11.9±2.2 9.1±2.8 5.4±2.1 2.9±0.8 11.5±0.6 16.5±6.4 10.5±4.1 10.5±4.1 7.0±3.4 17.8±6.1 11.3±3.3 8.7±3.7 6.3±1.1 5.7±0.9

表3 各組治療前后WBC、N、L、PLT、Lac指標比較（±s）

表3 各組治療前后WBC、N、L、PLT、Lac指標比較（±s）

組別膿毒癥組（n=15）嚴重膿毒癥組（n=15）膿毒癥休克組（n=15）時間入院時第1日第3日第5日第7日入院時第1日第3日第5日第7日入院時第1日第3日第5日第7日WBC（×109/L）24.2±13.0 25.9±22.6 17.2±16.9 13.2±8.8 8.0±0.3 24.1±21.4 24.5±23.6 19.3±16.3 14.3±6.6 9.8±1.3 4.7±3.4△12.2±8.6 17.9±14.9 12.9±8.3 13.0±1.4 N（×109/L）17.4±15.3 24.9±19.9 16.6±13.4 10.8±8.4 4.4±0.1 24.9±23.7 11.3±8.2 17.0±13.9 11.0±3.1 7.6±2.9 4.0±3.3 23.9±21.5 15.0±14.8 9.6±2.3 10.0±2.4 L（×109/L）1.1±0.2 1.0±0.4 2.2±0.9 2.2±0.9 2.8±0.2 0.6±0.4 0.6±0.4 1.9±0.2 2.15±1.9 1.2±1.1 0.5±0.2△*0.8±0.5 1.1±0.7 1.3±0.9 1.4±1.2 PLT（×109/L）111.1±9.8 100.8±66.3 118.7.0±12.8 116.1±9.6 145.0±7.1 123.5±12.7 115.2±76.7 122.3±2.9 130.8±13.4 219.5±113.8 114.5±10.2 112.8±81.5 118.5±8.0 124.0±64.4 118.0±7.1 Lac（mmol/L）2.1±0.9 2.8±0.7 1.9±0.2 1.9±0.2 1.3±0.1 3.9±1.3△3.5±1.3 1.8±0.8 1.6±0.6 1.3±0.8 4.3±2.2 3.9±1.0 9.6±7.7*10.0±4.9△*10.8±0.8△*

2.3 對膿毒癥的診斷價值 第5日各指標較入院時呈明顯好轉趨勢，進一步應用ROC對單因素分析有意義指標SOFA評分、APACHEⅡ評分、PCT、Lac在膿毒癥組與嚴重膿毒癥組、膿毒癥休克組的診斷價值進行評價，計算相關指標的AUC、標準誤、95%CI、P值，見圖1，表4。

圖1 第5日SOFA、APACHEⅡ、PCT、Lac的ROC曲線圖

表4 第5日SOFA、APACHEⅡ、PCT、Lac診斷的效能比較

2.4 第5日各單因素分析有意義指標行相關性分析 采用Person相關系數，雙側檢驗，其中SOFA評分與APACHEⅡ評分，SOFA評分與Lac，APACHEⅡ評分與Lac呈顯著相關，見表5。

表5 第5日各單因素分析有統計學意義指標相關性分析

3 討 論

目前西醫針對膿毒癥的主要方法為“1 h集束化治療”，但效果不理想。隨著中醫藥的發展，中醫學理論認為，膿毒癥基本病理變化是毒熱內蘊、瘀血阻滯、腑實不通和正氣不足［4-5］。按中醫理論來看，毒邪貫穿于膿毒癥整個過程，本研究選擇其病理變化中常見證型熱毒熾盛作為研究，《素問·至真要大論》言“熱者寒之”，《金匱要略心典》云“毒，邪氣蘊結不解之謂”［6］，《黃帝內經》所載的“熱者寒之”的原則，治法為清熱解毒法，提示熱毒熾盛型膿毒癥治法可采用清熱解毒法。

本研究發現，經中西醫聯合治療1 d后，各指標呈好轉趨勢，隨著治療時間延長，第3日監測指標中Lac在膿毒癥組與嚴重膿毒癥組中下降至正常，但膿毒癥休克組上升，考慮該組病情有變化。第5日各指標較入院時呈明顯好轉，特別在膿毒癥組與嚴重膿毒癥組病死率分別為0、6.67%，明顯低于膿毒癥休克組，說明清熱解毒湯聯合西醫常規治療在膿毒癥組、嚴重膿毒癥組具有一定優勢。

本研究結果示，各組第5日指標較入院時均好轉，特別是在膿毒癥組與嚴重膿毒癥組中更突出，這一結果提示清熱解毒湯用于改善膿毒癥患者炎性指標時，針對非休克的膿毒癥患者療效更突出，說明清熱解毒方可減輕炎癥因子對機體的影響，降低相關毒素及炎癥因子，這與相關報道相近［7］。同樣，多項研究顯示應用清熱解毒方能降低膿毒癥患者WBC、CRP、PCT等相關炎癥指標，改善臨床癥狀，縮短病程［8-9］。陳彬等［10］應用清熱解毒法能夠促進胃腸蠕動，加速腸道屏障受損的修復速度，在提高療效、降低血液炎癥因子、縮短住院時間等方面優于對照組［11-12］。

本研究發現經中西醫治療后第5日病情明顯好轉，筆者應用ROC對第5日單因素分析具有統計學意義指標的SOFA評分、APACHEⅡ評分、PCT、Lac在膿毒癥組與嚴重膿毒癥組、膿毒癥休克組中的診斷價值進行評價，計算SOFA評分、APACHEⅡ評分、PCT、Lac中AUC數據均較高，說明SOFA評分、APACHEⅡ評分、PCT針對膿毒癥診斷效價較可靠。進一步行相關性分析，其中SOFA評分與APACHEⅡ評分，SOFA評分與Lac，APACHEⅡ評分與Lac呈顯著相關，說明臨床上可應用上述指標評價病情嚴重程度和預后。

清熱解毒方由銀花、連翹、蒲公英、柴胡、黃芩、土茯苓、敗醬草組成。研究表明中藥及其制劑可通過直接破壞內毒素、促進內毒素代謝、抑制巨噬細胞的活化等機制發揮對膿毒癥的治療作用，如連翹、黃芩等中藥可破壞大腸桿菌內毒素的結構［13］；黃芩還具有良好的利尿、抗氧化、清除自由基的作用；金銀花、敗醬草清熱解毒，可使毒去熱消，敗醬草具有提高存活率及降低血小板活化等作用［14］；蒲公英可抗內毒素、調節免疫、清熱解毒；柴胡可增加退熱和解之功。

綜上所述，清熱解毒湯聯合西醫常規治療膿毒癥可降低熱毒熾盛型膿毒癥患者的炎癥指標，提高生存率。清熱解毒方對熱毒熾盛型膿毒癥的控制具有較好效果，可能與該方中的相關藥物具有抗菌、調解免疫等藥理作用相關。但由于本研究樣本量小，可能存在不同程度的偏倚，期望今后增加樣本量、開展多中心、隨機雙盲進一步研究，為臨床治療膿毒癥提供中西醫聯合方案。