中醫藥在新型冠狀病毒肺炎治療中的研究進展

吳舒靈，朱宇，鄭丹丹，楊樂和，趙承光，趙海洋

(1.溫州大學生命科學研究院，浙江 溫州 325035；2.溫州市生物醫藥協同創新中心，浙江 溫州 325035；3.溫州醫科大學藥學院，浙江 溫州 325035)

2019年12月，世界范圍內陸續出現多起不明原因肺炎患者，經過多方診斷，確定其為由一種新型冠狀病毒感染引起的病毒性肺炎。2020年2月11日，世界衛生組織正式將其命名為2019冠狀病毒病(COVID-19，即 Corona Virus Disease 2019)。新型冠狀病毒隸屬β型冠狀病毒，感染肺部形成急性感染性肺炎。已被新型冠狀病毒感染的患者可以通過呼吸道飛沫和密切接觸途徑不斷感染他人[1-2]。據國家衛生健康委員會公布，截至2022年7月5日，全國(包含港澳臺地區)累計報告確診新冠肺炎4 495 778例，現存4 175 610例，形勢較為嚴峻。但可怕的是如今依然沒有治療新型冠狀病毒肺炎的特效藥物。本文在中醫理論的指導下，總結目前已經用于治療新型冠狀病毒肺炎患者的傳統中醫藥，并且提供相關的用藥推薦。

新型冠狀病毒肺炎在中醫臨床上具有多種癥狀表現。基于多項研究發現[3-5]，患者入院時以發熱、咳嗽、胸悶等癥狀為主。其中發熱是新冠病毒感染者最主要的臨床癥狀之一，大約五成以上的感染者均會表現出發熱癥狀。根據首都醫科大學附屬北京佑安醫院收治的46例新型冠狀病毒肺炎患者[6]，我們可以發現早期患者癥狀較少，有舌質紅或暗紅，舌苔黃膩或白膩的特征性舌象。進展期多數出現發熱、咳嗽、口干、乏力等癥狀。重癥患者舌苔膩而干或者少苔。恢復期患者癥狀減輕，但依然伴有咳嗽、口干、汗出癥狀、舌象逐步緩和。再通過關聯規律分析得出，其中醫證候組合為發熱、咳嗽、胸悶、乏力、舌紅、舌苔黃膩。對新型冠狀病毒肺炎患者的臨床癥狀分析發現[7]，滑象是新型冠狀病毒肺炎患者的主要脈象，同時也會出現腹瀉、便溏等腸胃癥狀，表明患者的脾胃功能也會隨之發生障礙。另有研究[8]總結新型冠狀病毒肺炎患者早期的中醫臨床癥狀為：①發熱為主要癥狀；②多數伴有乏力、干咳；③多數出現消化道癥狀；④口干；⑤舌苔厚膩。國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》(以下簡稱《方案》)中根據臨床表現不同將新型冠狀病毒肺炎患者分為輕型、普通型、重型、危重型[2]。不同類型的患者雖具有不同程度的呼吸癥狀表現，但干咳、乏力、發熱是患者的主要臨床表現。

表1 1 695例新型冠狀病毒肺炎患者臨床癥狀[4-5,9-19]

2019年底，發生疫情的地區出現暖冬現象，濕熱熏蒸，形成陰雨天氣，然后氣溫下降，濕氣加重，滋生癘氣。該地區民眾受此影響，極有可能發生疾病。結合患者癥狀多數表現具有“濕”的特點。因此此次病毒當以“濕邪”為主，隸屬“疾病”范疇。從患者證候來看，新型冠狀病毒肺炎的病位主要在肺，涉及脾胃。肺主一身之氣，又主行水，脾主運化，兩者關系更為水與氣的關系[20]。《石室秘錄·臟治法》中有：“臟有五，治法惟三，脾肺同一治，肺氣之傷，必補脾氣，脾氣既傷，肺氣亦困，故補肺必須補脾，而補脾必須補肺。如人或咳嗽不已，吐瀉不已，此肺脾之傷。人以為咳嗽宜治肺，吐瀉宜治治脾。”脾喜燥厭濕，受濕邪所侵，脾氣不升，運化受阻。《醫學求是·治霍亂贅言》有云：治濕不理脾，非治也。對此可以使用肺脾同治的理論去探討如何治療新型冠狀病毒肺炎。同時，由于多數患者也具有便秘等胃腸道癥狀，肺與大腸表里(即肺與大腸通過經脈構成表里關系)也可作為治療理念。《素問·咳論》有云：肺咳不已，大腸受之。肺宣發肅降不利時，大腸也會傳導失司，出現便秘等癥狀。而大腸堵塞亦會使肺氣郁閉，出現胸悶咳嗽[21]。

對此，本文將從傳統中國醫學理論角度出發，討論新型冠狀病毒肺炎的中醫臨床特點，并總結中醫藥治療新型冠狀病毒肺炎患者的用藥規律以及作用機制，旨在為新型冠狀病毒肺炎患者提供更全面的治療方案。

1 中藥方劑在新冠肺炎中的研究進展

在抗擊疫情的道路上，傳統醫學在臨床治療方面發揮了重大作用。總結以下幾種目前已有研究驗證的有效的中藥復方，希望為今后治療新型冠狀病毒肺炎提供參考。

徐倩娟等[22]使用系統藥理學對玉屏風散進行分析發現，在所得到的212個靶基因中與冠狀病毒重合的有21個，該結果預示玉屏分散可能具有抗新型冠狀病毒肺炎的潛力。在使用TCMSP(中藥系統藥理學數據庫與分析平臺)數據庫檢索發現：玉屏風散的活性物質45個，有345個預測靶點。篩選出15個核心靶點，進行通路分析發現通路25條。與靶點結合的主要活性化合物為：槲皮素、山柰酚、異鼠李素、表兒茶素、熊竹素。進行分子對接后發現其與SARS-nCov 3CL(新型冠狀病毒3CL)水解酶發生作用，從而抑制病毒的繁殖[23]。另有研究發現：玉屏風散中山柰酚、黃花菜木脂素A、常春配基可能通過ESR1(雌激素受體1)、AR(雄激素受體)等靶點作用于前列腺癌、雌激素信號通路來抑制新型冠狀病毒[24]。槲皮素可通過降低轉化生長因子-β(TGF-β)等介質來防止細胞凋亡，同時其可作用在炎癥介質上緩解炎癥反應。分子對接后發現，其主要活性物質和血管緊張素轉化酶2(ACE2)與3CL水解酶的結合能較低證明其具有抗新型冠狀病毒的作用[25]。

崔小數等[26]在治療1例新型冠狀病毒肺炎兒童患者時使用了玉屏風散，結果發現與其他患者相比，該患兒病情恢復較快。鄭佳連等[27]使用玉屏風散加小柴胡湯對疑似病例進行治療，結果顯示與對照組相比，治療組可以明顯減少患者的臨床癥狀。有研究表明[28]在北京市，山東省等13個地區大多都在玉屏風散的基礎之上進行加減從而達到預防新型冠狀病毒肺炎的作用。該方可根據各類人群的體質不同，生理時期不同進行加減，充分發揮中藥處方可個性化的優勢，是預防新冠病毒的通用方。

1.2 連花清瘟 在《方案》中，連花清瘟用于對臨床表現出乏力伴發熱的患者進行治療[2]。連花清瘟由連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草組成，加以輔料淀粉。主要適用于發熱或高熱、惡寒、肌肉酸痛、鼻塞流涕、咳嗽、頭痛、咽干咽痛、舌偏紅、苔黃或黃膩等癥狀。

對連花清瘟方中的活性成分篩選得到160個化學物質，預測藥物靶點636個。與疾病靶點對照后發現共有67個重合靶點。構建藥物-成分-靶點-疾病網絡后發現槲皮素、山柰酚、木犀草素等12個成分可能是連花清瘟中的主要活性成分，其均可以與3CL 水解酶結合。對其67個潛在靶點京都基因與基因組百科全書(KEGG)分析后發現其共富集166條信號通路。其中，活性物質作用于炎癥細胞因子等靶點作用于白介素-17(IL-17)等信號通路以此來達到抑制病毒感染，改善炎癥的作用[29]。因此連花清瘟可通過“多成分-多靶點-多通路”實現抗冠狀病毒作用，并且通過“腎素-血管緊張素”等途徑干涉病毒感染[30]。連花清瘟還可以降低患者炎性反應因子白介素-8(IL-8)、IL-17等水平以及血液中IL-8、IL-17的水平，抑制病毒的核轉錄因子-κB(NF-κB)活化以及部分基因表達從而達到抗病毒作用[31]。

在臨床治療中，連花清瘟多與藥物聯合發揮作用，當其和α-干擾素聯合洛匹那韋/利托那韋進行治療時對患者的有效率明顯升高[32-33]與阿比多爾聯合時患者轉重率降低、發熱、乏力等癥狀減少，C-反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平明顯降低[34]。使用連花清瘟對普通型患者進行治療，可以提高有效率，改善發熱癥狀，且具有很好的臨床安全性[35-37]。芳菲等[38]使用連花清瘟顆粒對于42例疑似的兒童新冠病毒進行治療，結果表明其可以明顯地改善兒童的臨床癥狀。綜上，我們認為連花清瘟可以用于治療新型冠狀病毒肺炎。

1.3 清肺排毒湯 清肺排毒湯由麻黃湯、射干麻黃湯、五苓散、小柴胡湯、橘枳姜湯為基礎加減而成。麻黃湯與五苓散相配，可以健脾祛濕；射干麻黃湯與橘枳姜湯，可治患者胸憋氣短之癥；小柴胡湯和解少陽[39]。

對其進行網絡藥理學分析，共可得到186個活性成分，預測共有217個相關靶點。從人類基因綜合分析數據庫(Genecards)數據庫中可以得到200個新型冠狀病毒相關靶點，重合靶點為51個。構建成分靶點網絡后發現相關度最高的5個活性物質為：槲皮素、木犀草素、山柰酚、柚皮素、異鼠李堿。構建靶點-通路圖后發現，核心靶點為絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、絲裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、絲裂原活化蛋白激酶4(MAPK4)、白介素-6(IL-6)、信號傳導子和轉錄活化子1(STAT1)等[40]。可能通過IL-17、腫瘤壞死因子(TNF)等通路發揮抑制活化細胞因子，消除炎癥的作用[41]。分子對接后發現，槲皮素與治療新型冠狀病毒肺炎的關鍵靶點微管蛋白聚谷氨酰胺酶復合體亞基2(TPGS2)對接良好，對ACE2和白介素-6受體(IL-6R)有著潛在活性對于抑制炎癥，阻斷病毒感染有著良好作用[42]。百秋李醇、麥角菑醇等化合物和3CL水解酶以及ACE2的結合能小于-0.5 kJ·mol-1，其可作用于宿主細胞，提高免疫力的同時阻斷病毒感染，具有較好的抗病毒能力[43]。并且鳥苷等化合物對核糖體蛋白有抑制作用，由于RNA病毒的復制機制，其對于新型冠狀病毒的復制具有一定的抑制功能[44]。

從中醫理論出發，清肺排毒湯具有肺脾同治、津氣同調、正邪兼顧、寒熱并用、相輔相成和相反相成的特點，與新冠肺炎患者的臨床癥狀相互對應，這表明了其治愈新冠肺炎的理論基礎[45]。在臨床上，清肺排毒湯可顯著改善患者癥狀。服用3劑后舌苔由黃且厚膩轉為舌苔白薄，發熱、乏力等癥狀消除但依舊存在咳嗽，病毒雖未根除但患者病情明顯好轉[46-47]。對于重型患者，在清肺排毒湯基礎上進行加減治療后，肺部CT顯示炎癥明顯吸收，癥狀體征也明顯改善，其對患者的治療效果顯著[48]。將其與克力芝聯用，可顯著加強抗病毒能力，抑制疾病進展，改善胸部CT以及環境患者癥狀。對于不同類型的患者均為有效[49]。在《方案》中[2]清肺排毒湯已被允許用于各種類型的患者。對于患者兼并糖尿病，高血壓等其他疾病的運用也有所例證[50-53]。綜上所述，清肺排毒湯可以改善患者的癥狀，治療效率高，是目前治療患者的通用方。

1.4 熱炎寧注射劑 該方成分為半枝蓮、虎杖、北敗醬、蒲公英，常用于清熱解毒、消癰散結。

網絡藥理學分析發現，其可篩選到的活性成分共有49個，預測靶點239個，將其與病毒感染導致的急性呼吸綜合征(SARS)和急性呼吸衰竭(respiratory failure)相關靶點取交集，發現共有35個相同靶點。構建中藥-化合物-靶點網絡后發現，中心度較大的靶點共15個，中心度較大的化合物為：槲皮素、木犀草素、蒲公英萜酮、芹菜素、β-谷甾醇。15個靶點富集得到24條生物學過程和7條通路，最后發現15個核心靶點參與與細胞因子風暴密切相關的細胞因子受體相互作用通路和IL-17信號通路。將3CL水解酶作為對接對象，進行分子對接后發現其具有抗病毒能力[54]。而在其活性物質中，芹菜素等黃酮類成分是抗炎、抗病毒的主要成分。構建小鼠感染模型后可以發現，熱炎寧注射劑對于感染抑制率高達60%以上，可以改變小鼠免疫細胞的比例提高小鼠免疫力，胃動素的降低證明其可改善小鼠感染后的腸胃功能，降低小鼠肺組織中的TNF-α、IL-6等細胞因子水平[55]。

有實驗表明，熱炎寧注射劑可顯著縮短普通型新冠肺炎患者的完全退燒時間，并且緩解患者胸部CT影像。在改善患者肺部病變、提高機體免疫時，可顯著治療患者發熱，乏力等癥狀[56]。目前，熱炎寧注射劑是治療新型冠狀病毒肺炎輕、重型患者的推薦用藥。

1.5 藿香正氣湯 該方由蒼術、陳皮、厚樸、白芷、茯苓、大腹皮、半夏、甘草、廣藿香、紫蘇組成。常用于風寒所致的感冒。主治頭疼、胸悶、腹痛、嘔吐等癥狀。

對其進行網絡藥理學分析，經過篩選得到活性化合物40個。預測靶點257個。其中心度最高的5個化合物為：山柰酚、槲皮素、7-甲氧基-2甲基異黃酮、漢黃芩素、柚皮素。5個靶點為：環加氧酶2(PTGS2)、ESR1、90 kDa熱休克蛋白αB1(HSP90AB1)、AR、人鈣調蛋白調節血影蛋白關聯蛋白2(CAMSAP2)。共涉及119條信號通路。進行分子對接后發現，藿香正氣湯的有效成分：槲皮素、異鼠李素、葛花腺元與3CL水解酶和ACE2的結合能最低，以此證明其具有抗新冠病毒的作用[57]。在藿香正氣膠囊治療細菌性腸炎大鼠時，發現大鼠白介素-1β(IL-1β)、TNF-α水平降低，白介素-10(IL-10)水平增加，以此推測其可能通過降低細胞因子水平來發揮抗炎癥作用[58]。同時有研究表明，藿香正氣水可通過提高胃動素的含量減少VIP(血管活性腸肽)的水平等方式來保護腸道以及發揮腸道作用[59]。

在臨床上，藿香正氣水主要作為在醫學觀察期出現腸胃不適以及新冠肺炎患者以消化道為首發癥狀的情況[60]。

2 中草藥(天然產物)在新冠肺炎中的研究進展

除以上方劑外，部分中草藥(天然產物)在新冠肺炎診治中的作用也得到了研究。

2.1 金銀花 忍冬科植物金銀花，可以清熱解毒，抗炎的功效。可被用于治療病毒性上呼吸道感染的綠原酸是金銀花的有效成分之一。有實驗表明綠原酸可以抑制RNA病毒的轉錄以及蛋白質翻譯，保護被甲型流感病毒(H1N1)感染的小鼠[61]，在體內體外都具有抗病毒的作用[62]。同時，綠原酸還可以抑制細胞因子IL-6和部分趨化因子的釋放，具有免疫調節的作用[63]。以新型冠狀病毒S蛋白為受體進行分子對接發現，金銀花中的灰氈毛忍冬皂苷甲與其有著較好的結合能力，表明其可能具有抗新型冠狀病毒感染的作用[64]。

在臨床上，使用金銀花口服液單藥對新型冠狀肺炎普通型患者進行1周治療后發現，患者咳嗽得以緩解，胸部CT表示其感染有明顯吸收[65]，其表明金銀花可以改善新型冠狀肺炎患者的癥狀。在全國多地發布的預防新型冠狀病毒肺炎方案中，金銀花出現的頻率較高，并經常與黃芪，甘草等藥物進行組合用于預防病毒[66]。

2.2 甘草 甘草為蝶形花亞科植物，主要用于心氣虛，胃痛，氣喘咳嗽。甘草酸和甘草多糖為甘草的主要有效成分，有研究表明其有效成分均具有抗病毒作用[67]。進行分子對接后發現，甘草酸與ACE2的結合能較低，表明其具有抗新型冠狀病毒的作用[68]。將甘草提取液涂抹在豚鼠皮膚上，發現其可以促進細胞因子IL-10的表達，并且有著較好的免疫和抗炎癥作用[69]。在肺成纖維細胞中，甘草的提取物還可以使IL-8和小鼠嗜酸粒細胞趨化蛋白(Eotaxin 1)的水平降低，發揮免疫作用。而甘草多糖可以刺激脾淋巴細胞增殖，以此來提高機體的免疫功能[70]。

根據甘草對病毒和炎癥均有抑制作用，推測其對治療新型冠狀病毒肺炎的有著巨大的潛力。在應對新型冠狀病毒肺炎引發的肺纖維化時，大多數處方中含有甘草[71]。雖然甘草在中藥方劑中多數扮演著調和諸藥的使藥角色，但上述研究表明，甘草在治療新型冠狀病毒肺炎中藥方劑中的大量出現絕不僅僅因為其調和諸藥，更加重要的原因是其自身所含有的有效物質也可以發揮抗病毒作用。

2.3 黃芪 黃芪為蝶形花科植物，主要用于肺氣虛證，氣虛衰弱。有研究表明黃芪中的活性化合物黃芪素可能通過T細胞受體信號通路來治療新型冠狀病毒肺炎，通過分子對接發現，黃芪素與ACE2的結合能較低，表明其具有抗新型冠狀病毒的能力[72]。黃芪多糖在抗單純皰疹病毒1型(HSV-1)時效果優于阿昔洛韋，毒性較低，表明其也具有抗病毒作用[73]。黃芪多糖可以降低細胞因子IL-1β、IL-6等來抑制炎癥反應，增強機體免疫功能[74]，同時還可以修復免疫炎癥引起的組織損傷[75]。

在預防新型冠狀病毒肺炎的多個中藥復方中，黃芪均有參與其中，并且使用率較高，在對于已經治愈的新型冠狀病毒肺炎患者，在其恢復期也多使用含有黃芪的中藥復方[76]。對于感染新型冠狀病毒肺炎的患者而言，黃芪還可以發揮實衛固表，驅邪外出，補肺健脾的功效，防止病情加重，治愈新型冠狀病毒肺炎患者[77]。

2.4 槲皮素 槲皮素是魚腥草的有效成分，并且存在于多種中藥材中。槲皮素已被現代網絡藥理學研究證明具有抗病毒以及抑制炎癥的作用。在治療新型冠狀病毒肺炎的中藥處方中大多存在槲皮素。

槲皮素對病毒的多數生物過程均有抑制作用，對于多種病毒如鼠科心臟病毒，包膜病毒等均具有抗病毒作用[78]。進行分子對接實驗可以發現，槲皮素與SARS-nCov 3CL水解酶有著很好的親和力，可能具有抗新型冠狀病毒作用[79]。在炎癥反應發生時，槲皮素可以通過減少心臟成纖維細胞TNF-α、IL-1的分泌，抑制IL-8的分泌、內皮中性粒細胞激活肽-78的表達來發揮抗炎作用[80]。

對治療新型冠狀病毒肺炎的中藥方劑進行活性成分檢測不難發現，其多數含有槲皮素，這極有可能預示著槲皮素是中醫藥發揮抗新型冠狀病毒肺炎的重要活性成分。但在目前的研究中卻并未直接指出其是否為中藥方劑發揮抗新型冠狀病毒的核心有效成分。由于槲皮素存在于多數中藥材中，具有相對易得的特點，現代藥理學研究表明，槲皮素在發揮抗病毒，抗炎作用的同時對機體的毒副作用較小。對于治療新型冠狀病毒肺炎有著巨大的潛力。

3 臨床中藥方劑的使用推薦

《方案》將新型冠狀病毒肺炎患者分為：輕型、普通型、重型、危重型[2]。輕型寒食郁肺，濕熱蕰肺；普通型濕毒郁肺，寒濕阻肺；重型疫毒閉肺，氣營兩燔；危重型內閉外脫。綜上所述，根據已有文獻研究以及《方案》的指導，推薦對于輕型患者使用清肺排毒湯，金銀花顆粒進行治療，對于普通型患者而言，除了使用連花清瘟方之外，還可根據各類患者的不同癥狀對藥物進行加減使用，充分發揮中醫藥對癥下藥的優勢，除此之外，由于連花清瘟方對于新型冠狀病毒肺炎患者的療效較好，對于其他型患者也可以適量使用。對于重癥和危重癥患者，推薦使用中藥注射劑，在《方案》中涉及了8種用于治療新型冠狀病毒肺炎的中藥注射劑[81]，每種注射劑所適用的患者臨床癥狀并不相同，在使用時應當在明確患者的臨床癥狀之后，具體根據藥物的性質和功能對癥使用，使用量應隨使用時間逐步增大。對比傳統的中藥口服方劑，中藥注射劑更加便于使用，但中藥注射劑的風險高于口服藥方。并會產生較為嚴重的過敏反應，因此在使用前要做好防備工作。在《方案》中推薦對于處在醫學觀察期的患者根據其癥狀不同進行不同用藥，使用連花清瘟方治療發熱癥狀的患者，使用藿香正氣湯治療腸胃不適的患者[2]。在預防新型冠狀病毒肺炎時，有研究表明[82]全國多地使用玉屏風防散為基礎，結合地理位置、人群體質的不同對其進行加減，在藥物副反應最小的情況下最大程度發揮其預防作用。

4 中藥防治新冠肺炎的預測/展望

在中華文明數千年的歷史中，大規模傳染性疾病多次出現，中醫藥發揮了不可忽視的作用。面對此次新型冠狀病毒，中醫藥有著渾然天成的優勢。在本次應對新冠肺炎的用藥中，中藥以溫性藥、寒性藥、辛味、苦味針對脾、胃、肺進行治療[82]。各類藥物相互作用在發揮最大治療效果的同時毒副作用降到最低。

中藥復方一般具有較多的藥理活性物質、較低的藥理活性效價和弱毒性作用，通過長期的累積來發揮藥物的最大藥效，這使得中藥具有更高的安全性。中藥復方有著廣泛的藥理作用譜涉體現多種藥效作用[83]，以此形成了以“點(多靶點)-線(多通路)-面(藥理作用)-體(藥效云)”為主體的“中藥藥理譜云學說”。在此學說的引導下，基于網絡藥理學層面對于中藥治愈新冠肺炎的工作會更加清晰。

在新冠肺炎演變過程中，中藥主要用于治愈患者的臨床癥狀，阻斷病情演變，防止患者病情加重。中醫藥在此次疫情防控中具有不可或缺的中藥作用。在西醫常規療法基礎上聯合中醫藥治療，可以明顯地改變患者癥狀[84]。因此。在未來我們更應該秉承中醫藥的傳統理念，運用中西醫結合思想，發揮中醫藥體系的特殊作用，為徹底治愈新型冠狀病毒肺炎提供寶貴的方案。