促性腺激素釋放激素類似物對特發(fā)性性早熟女童性發(fā)育及相關(guān)激素水平的影響

龔雪萍，王澤宏

（惠州市第一婦幼保健院，廣東 惠州 516100）

性早熟是一種臨床較為常見的兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，可分為中樞性性早熟和外周性性早熟，其中中樞性性早熟包括特發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，而特發(fā)性性早熟是最為普遍的發(fā)病類型，且女孩的患病率高于男孩［1］。若患兒未能進(jìn)行及時(shí)有效的控制，病情將進(jìn)一步發(fā)展，嚴(yán)重影響其身體、心理健康，因此，臨床采取對癥措施在特發(fā)性性早熟女童治療中具有非常重要的意義［2］。近年來，促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）逐漸應(yīng)用于特發(fā)性性早熟女童治療中，其可抑制機(jī)體性激素分泌，進(jìn)而延緩患兒的性腺發(fā)育，緩解患兒的臨床癥狀，改善患兒成年身高［3］。因此，本研究的目的旨在探討GnRHa對特發(fā)性性早熟女童性發(fā)育及相關(guān)激素水平的影響，以便進(jìn)一步確定其在臨床應(yīng)用中的可行性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2016年5月至2019年5月治療的90例特發(fā)性性早熟女童作為研究對象，年齡4～8歲，平均（6.56±0.36）歲；身高110～143 cm，平均（135.56±1.36）cm。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《性早熟診療指南（試行）》［4］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：存在明顯性發(fā)育特征，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查并符合本研究采用的以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者；患兒及家屬對本研究知情同意且完成治療和隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心、肝等臟器疾病者；合并其他內(nèi)分泌疾病者；對GnRHa有過敏史者；近期應(yīng)用影響本研究結(jié)果的治療者；伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并通過。

1.2 方法記錄患兒病史、飲食、身高增長速度等情況，以便了解患兒第二性征出現(xiàn)順序、時(shí)間及發(fā)育速度，并與患兒家屬進(jìn)行核實(shí)第二性征出現(xiàn)時(shí)是否伴有并發(fā)癥。同時(shí)予以患兒注射用曲普瑞林（GnRHa），規(guī)格3.75 mg/支，生產(chǎn)廠家是德國Ferring GmbH公司，注冊證號H20140123，皮下或肌肉注射治療，每28～35 d注射1次，起始劑量每次為100～120 μg/kg，之后根據(jù)性腺抑制及體重增長情況調(diào)整劑量為80～100 μg/kg，最大劑量3.75 mg/次，個(gè)別體重高、性腺抑制不佳患兒間隔14～21 d加強(qiáng)1～2次。治 療 中若患兒 生 長 速率（GV）下降明顯，＜5 cm/年或連續(xù)3個(gè)月低于0.4～0.5 cm/月聯(lián)合用重組人生長激素（rhGH），劑量以維持青春期前的GV 5 cm/年為標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整。于治療期間，患兒進(jìn)行適量的有氧運(yùn)動(dòng)（由醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)），0.5 h/d，所有患兒均進(jìn)行12個(gè)月的連續(xù)治療，并于治療12個(gè)月后隨訪12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)（1）身高、骨齡、預(yù)測身高變化情況。于患兒治療前后，嚴(yán)格使用規(guī)定方法由專人負(fù)責(zé)測量身高、體重等情況，采用中國五城市兒童圖譜（Greulich-Pyle）法進(jìn)行評估患兒的骨齡及預(yù)測身高情況。（2）子宮、卵巢、乳房等性發(fā)育積分。于治療前后，使用B超對患兒的各項(xiàng)性發(fā)育指標(biāo)進(jìn)行檢查，并根據(jù)我院自擬性發(fā)育情況量表評估患兒性發(fā)育情況，總分5分，得分越高表明患兒性早熟程度越嚴(yán)重［5］。（3）黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）等性激素水平。于治療前后，抽取患兒清晨空腹靜脈血3 ml，并將其置于離心裝置中（3 000 r/min，10 min）離心后，取血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用F檢驗(yàn)，進(jìn)一步行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 身高、骨齡、預(yù)測身高變化情況與治療前比較，治療后6個(gè)月、12個(gè)月患兒的身高、預(yù)測身高變化均呈升高趨勢，其中治療后12個(gè)月高于治療后6個(gè)月（P＜0.05）；治療前、治療后6個(gè)月、12個(gè)月患兒的骨齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 90例特發(fā)性性早熟女童治療前后身高、骨齡、預(yù)測身高變化情況比較（±s）

表1 90例特發(fā)性性早熟女童治療前后身高、骨齡、預(yù)測身高變化情況比較（±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與治療后6個(gè)月比較，2）P＜0.05

時(shí)間治療前治療后6個(gè)月治療后12個(gè)月身高（cm）135.56±1.36 144.45±6.451）146.47±4.381）2）預(yù)測身高變化（cm）149.64±1.21 150.45±2.451）155.67±1.241）2）321.177＜0.05 F P 145.224＜0.05骨齡（歲）11.14±3.87 11.87±2.15 12.04±1.99 2.620＞0.05

2.2 子宮、卵巢、乳房等性發(fā)育積分與治療前比較，治療后6個(gè)月、12個(gè)月患兒的子宮、卵巢、乳房等性發(fā)育積分均下降，其中治療后12個(gè)月低于治療后6個(gè)月（P＜0.05），見表2。

表2 90例特發(fā)性性早熟女童治療前后子宮、卵巢、乳房等性發(fā)育積分比較（±s，分）

表2 90例特發(fā)性性早熟女童治療前后子宮、卵巢、乳房等性發(fā)育積分比較（±s，分）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與治療后6個(gè)月比較，2）P＜0.05

2.3 血清LH、FSH、E2水平與治療前比較，治療后6個(gè)月、12個(gè)月患兒的血清LH、FSH、E2、FSH峰值水平均下降，其中治療后12個(gè)月低于治療后6個(gè)月（P＜0.05），見表3。

表3 90例特發(fā)性性早熟女童治療前后血清LH、FSH、E2水平比較（±s，mIU/ml）

表3 90例特發(fā)性性早熟女童治療前后血清LH、FSH、E2水平比較（±s，mIU/ml）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與治療后6個(gè)月比較，2）P＜0.05

3 討論

女童特發(fā)性性早熟主要是指女孩（年齡＜8歲）過早出現(xiàn)第二性征的一種病癥，其可促進(jìn)骨骺成熟，并致使骨骼提前融合，進(jìn)而導(dǎo)致患兒在成年后出現(xiàn)身材矮小的情況。近幾年，女童特發(fā)性性早熟的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，其對女童的身心發(fā)展可產(chǎn)生負(fù)性影響，因此，臨床尋找出誘發(fā)女童性早熟的原因、如何對癥治療對患兒具有重要意義［6］。

臨床治療女童特發(fā)性性早熟方面主要是采用抑制成熟、促進(jìn)生長為主的方案［7］。GnRHa可對機(jī)體的下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)揮抑制作用，進(jìn)而干擾垂體合成、分泌促性腺激素過程；同時(shí)，其還可抑制機(jī)體卵巢對促性腺激素的反應(yīng)，從而發(fā)揮較為有效的垂體-性腺軸抑制作用，影響生長因子受體通路［8］。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后6個(gè)月、12個(gè)月患兒的身高、預(yù)測身高變化均呈升高趨勢，且治療后12個(gè)月高于治療后6個(gè)月；子宮、卵巢、乳房等性發(fā)育積分均下降，且治療后12個(gè)月低于治療后6個(gè)月，表明GnRHa治療特發(fā)性性早熟女童可有效緩解患兒的臨床癥狀，抑制性發(fā)育，提高臨床療效，與王琰華等［9］研究結(jié)果基本一致。血清LH是主要是由腺垂體細(xì)胞分泌的，其可加快性腺細(xì)胞內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)化為性激素，促進(jìn)卵泡成熟，升高雌激素水平，加快排卵及黃體生成的進(jìn)程，進(jìn)而促進(jìn)其發(fā)育；血清FSH是一種由腦垂體分泌的性激素，其可促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟，并加快分泌雌激素、排卵進(jìn)程；在機(jī)體的雌激素中，血清E2是最主要、活性最強(qiáng)的激素，其可標(biāo)志機(jī)體性腺功能的啟動(dòng)，故血清LH、FSH、E2水平升高表明患兒的性激素水平升高，其性早熟程度越嚴(yán)重。GnRHa可較為有效地抑制機(jī)體卵巢的反應(yīng)，并可對垂體-性腺軸產(chǎn)生較為有效的抑制作用，進(jìn)而降低機(jī)體的性激素水平，延緩其性早熟進(jìn)程。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后6個(gè)月、12個(gè)月患兒的血清LH、FSH、E2、FSH峰值水平均下降，其中治療后12個(gè)月低于治療后6個(gè)月，與劉慶等［10］研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，GnRHa治療特發(fā)性性早熟女童可有效緩解患兒的臨床癥狀，抑制性發(fā)育，降低相關(guān)性激素水平，控制其性早熟進(jìn)展，值得臨床進(jìn)一步研究及推廣應(yīng)用。