不同劑量阿帕替尼聯合肝動脈化療栓塞術對原發性肝癌術后淋巴細胞亞群和肝功能的影響

何行昌，趙杰

商丘市第一人民醫院胃腸肝膽外科，商丘 476000

原發性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種惡性程度很高的惡性腫瘤，指肝細胞或肝內膽管細胞發生病變，具有較高的發病率和死亡率。因早期發病較為隱匿，大多患者在確診時就已發展至中晚期，使得治療難度大大增加［1-2］。目前，肝切除術是HCC患者的首選治療方法，但僅靠手術難以達到完全根治效果，故術后往往給予化療，其中以經動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）最為常見。但是，TACE并無法使腫瘤細胞達到病理學上的完全壞死，且反復治療還會導致腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥性，并影響患者肝功能［3-4］。因此，在進行TACE的同時還需輔以藥物聯合治療。阿帕替尼是一種小分子血管內皮生長因子受體2抑制劑，其可阻斷血管內皮細胞的遷移，降低腫瘤內血管密度，從而抑制腫瘤生長，同時還可增加腫瘤細胞對化療的敏感性［5-6］。然而，很多患者會因為阿帕替尼的藥物不良反應而中斷治療，故如何選擇阿帕替尼的最佳劑量以達到高效低毒十分關鍵。孫志強等［7］將125、250mg和500mg阿帕替尼用于經肝動脈化療栓塞術治療的中晚期肝癌患者中，結果顯示250mg阿帕替尼效果最佳，500mg不良反應較大。顧杰等［8］將250mg阿帕替尼聯合TACE用于HCC患者，后續又根據患者情況將阿帕替尼劑量調整為125mg，結果其臨床療效良好。張益琴等［9］研究顯示，針對卡瑞麗珠單抗所致實體腫瘤患者出現反應性毛細血管增生癥，阿帕替尼125mg相比于250mg具有更好的安全性，且療效較好。根據以上研究可以看出，關于阿帕替尼劑量的選擇仍有爭議。因此，本研究旨在分析125mg和250mg 2個劑量的阿帕替尼聯合TACE對HCC術后患者淋巴細胞亞群和肝功能的影響，以期為臨床選擇患者治療劑量提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2021年2月～2022年2月收治的行TACE的HCC患者98例作為研究對象。采用隨機數字表法分為A組和B組，每組49例。A組：男性29例，女性20例；年齡37～68歲，平均年齡（56.24±7.25）歲。B組：男性33例，女性16例；年齡34～70歲，平均年齡（57.12±8.01）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準（倫理批件號sqsdyyy20201159B）。本研究患者及家屬知情并簽署知情同意書。

納入標準：①符合《原發性肝癌診療規范》［10］（2022年版）中的診斷標準，并經肝組織檢查確診者。②行腫瘤根治術者。③18～70歲者。④BCLC分期［11］B期或C期者。⑤預計生存期＞3個月者。

排除標準：①合并器質性疾病者。②合并其他惡性腫瘤者。③對化療不耐受者。④合并免疫系統疾病者。⑤近1個月服用過影響肝功能的藥物者。

1.2 治療方法

所有患者均行腫瘤切除術，術后2個月行TACE，即行右側股動脈穿刺置管，造影后將導管超選擇送至肝固有動脈，灌入栓塞采用注射用洛鉑［海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20080359，規格10mg（以無水物計）］50mg和注射用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325，規格2mg）4mg。TACE治療后4～6周復查計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、腫瘤標志物等，根據復查結果決定是否需要再次行TACE治療。化療后5天，A組口服甲磺酸阿帕替尼片［江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規格按阿帕替尼（C24H23N5O）計：0.25g］250mg，qd；B組口服甲磺酸阿帕替尼片125mg，qd。兩組均服藥至疾病進展或患者不耐受。

1.3 觀察指標

1.3.1 T淋巴細胞亞群

治療前及治療3個月后，采用CytoFLEX LX流式細胞儀（貝克曼庫爾特有限公司）收集患者治療前后空腹靜脈血檢測T淋巴細胞亞群，即CD3+、CD4+和CD8+水平，并計算CD4+/CD8+比值。

1.3.2 血清腫瘤標志物

治療前及治療3個月后，采用ADVIA Centaur XP全自動化學發光免疫分析儀（西門子公司）測定血清中甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）；采用酶聯免疫吸附法測定磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3，GPC3），試劑盒購自生工生物（上海）股份有限公司。

1.3.3 肝功能

治療前及治療3個月后，采用AU5800全自動生化儀（貝克曼庫爾特有限公司）測定谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBiL）。

1.3.4 臨床療效

治療3個月后，參照《實體瘤療效評價標準的研究進展》［12］評估臨床療效：①完全緩解：腫瘤病灶消失時間超過1個月。②部分緩解：病灶縮小體積達50%，時間持續至少1個月。③病變穩定：病灶縮小不超過50%，增大不超過25%，且無新病灶出現。④病變進展：病灶無減少，病灶體積增加超過25%，或有新病灶出現。客觀緩解率（%）=（完全緩解+部分緩解病例數）/總病例數×100%；疾病控制率（%）=（完全緩解+部分緩解+病變進展病例數）/總病例數×100%。

1.3.5 不良反應

參考不良事件通用術語標準（CTCAE v4.0）［13］判定兩組患者的不良反應發生情況，如高血壓、惡心嘔吐、乏力、腹瀉、手足反應等。分級標準為1～4級，級別越高，表示不良反應越嚴重。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行數據統計學分析。計量資料以x±s表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗進行比較。P＜0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

治療前，兩組患者Child-Pugh分級、BCLC分期、病灶數量、TACE治療次數等基線資料比較無統計學差異。見表1。

表1 基線資料比較 n=49

2.2 治療前后兩組患者T淋巴細胞亞群比較

治療前，兩組患者兩組CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較無統計學差異。治療3個月后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值均升高（P＜0.05），CD8+降低（P＜0.05）；且與B組相比，A組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值更高（P＜0.05），CD8+更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者T淋巴細胞亞群比較 n=49，x±s

2.3 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物比較

治療前，兩組患者血清AFP和GPC3水平比較無統計學差異。治療3個月后，兩組患者血清AFP和GPC3水平均降低（P＜0.05）；與B組相比，A組血清AFP和GPC3水平更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清腫瘤標志物比較 n=49，x±s，ng/ml

2.4 治療前后兩組患者肝功能比較

治療前，兩組患者ALT、AST和TBiL水平比較無統計學差異。治療后，兩組患者ALT、AST和TBiL水平均降低（P＜0.05）；且與B組相比，A組ALT、AST和TBiL水平更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者肝功能指標比較 n=49，x±s

2.5 兩組患者臨床療效比較

治療3個月后，A組客觀緩解率（71.43%）高于B組（51.02%，P＜0.05）；且A組疾病控制率（85.71%）高于B組（67.35%，P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較 n=49，n（%）

2.6 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者高血壓、惡心嘔吐、乏力、腹瀉、手足反應等不良反應比較無統計學差異（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者不良反應發生情況比較 n=49，n（%）

3 討論

TACE是治療中晚期HCC患者的一種有效方法，患者5年生存率可達8%以上，有效率可達18%，其主要是通過介入的方法，使用導管將腫瘤化療藥物注入供血動脈，栓塞腫瘤血管，從而發揮抗腫瘤作用［15］。但是，因此治療方法需反復進行，可對患者的肝功能產生一定損傷，不利于患者預后。此外，如果栓塞治療不徹底，則無法完全阻斷門靜脈的血液供應，不僅無法使腫瘤徹底壞死，而且容易形成側支循環，導致較高的復發率［16-17］。因此，HCC的治療需在TACE的基礎上聯合其他治療方法。阿帕替尼是酪氨酸激酶抑制劑，可競爭性地抑制血管內皮生長因子與其受體-2的ATP的結合位點，抑制腫瘤新生血管形成和細胞增殖，發揮抗腫瘤作用［18］。但是，阿帕替尼有一定的不良反應，故阿帕替尼的劑量選擇至關重要。

本研究旨在分析不同劑量阿帕替尼對HCC患者的影響。A組客觀緩解率和疾病控制率均高于B組，提示250mg阿帕替尼對提升HCC患者的臨床療效更佳。T淋巴細胞亞群常被用于評估機體免疫功能，其參與抗腫瘤、抗細胞內感染等各個環節。其中，CD3+T細胞主要負責信號傳導；CD4+T細胞可輔助其他免疫細胞進行分化和免疫應答；CD8+T細胞則可特異性地殺傷靶細胞，攻擊腫瘤細胞；CD4+/CD8+比值可用于衡量細胞免疫反應的平衡［19-20］。陳玉昌等［21］的研究將阿帕替尼用于治療晚期胃癌患者中，結果表明其可改善患者的免疫功能。本研究中，A組CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值均高于B組，CD8+低于B組，提示250mg阿帕替尼改善患者T淋巴細胞亞群的效果更佳。

AFP是在胎兒肝細胞中合成的一種糖蛋白，臨床有80%肝癌患者血清AFP會升高，其可抑制腫瘤壞死因子分泌，且其水平與病情嚴重程度呈正比。GPC3可用于反映腫瘤細胞對肝臟的侵襲情況，是近年發現的一種高靈敏度和高特異度的腫瘤標志物［22-23］。本研究中，A組血清AFP和GPC3水平均低于B組，提示250mg阿帕替尼對下調患者血清腫瘤標志物水平效果更佳。本研究中，A組ALT、AST和TBiL水平均低于B組，提示250mg阿帕替尼對改善患者肝功能指標效果更佳。吳彥彥［24］的研究顯示，阿帕替尼治療中晚期HCC患者，可調控新生血管生成、抑制腫瘤細胞增殖、縮小肝臟腫瘤直徑，從而降低肝功能指標水平。上述研究結果表明，250mg阿帕替尼聯合化療的整體效果優于125mg劑量組，提示250mg劑量組患者獲益更多。此外，本研究結果顯示，兩組患者不良反應無統計學差異，提示藥物劑量增至250mg并未增加藥物不良反應。本研究也存在一定的局限性，如樣本量較小、病例均為本院患者，后續我們會進一步增加樣本量、開展多中心研究以證實本結論。

綜上所述，與阿帕替尼125mg相比，250mg可改善T淋巴細胞亞群、下調血清腫瘤標志物水平、改善肝功能、提升患者臨床療效，且不良反應比較無統計學差異，值得臨床考慮。