侵襲性化膿性鏈球菌感染危重癥患兒的治療決策
——從1例病例引出的思考

汪洪姣 華春珍 謝永平 唐蘭芳 張晨美 周明明

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院，杭州 310003)

化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes) 是臨床最常見的A群β溶血性鏈球菌(group AStreptococcus，GAS)，是兒童化膿性咽扁桃體炎、皮膚軟組織感染的常見病原[1]，也可侵入血流引起侵襲性感染[1-2]。兒童侵襲性化膿性鏈球菌感染(invasiveStreptococcus pyogenesinfection，ISPI)雖然少見，但多數(shù)病例癥狀嚴(yán)重[2-4]，并可發(fā)展成鏈球菌毒素休克綜合征(streptococcal toxin shock syndrome，STSS)，死亡率高[5]。由于ISPI往往呈危重癥感染表現(xiàn)[2]，而對(duì)于危重癥感染，臨床醫(yī)師最常選擇的抗感染策略，便是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物，以碳青霉烯類抗生素聯(lián)合萬古霉素或利奈唑胺最為常見[2]。由于不同抗菌藥物的殺菌或抑菌機(jī)制不同，細(xì)菌對(duì)不同抗菌藥物的敏感性也存在差異，因此選擇不同種類的抗菌藥物可直接影響危重癥感染的救治效果。本文通過對(duì)一例危重癥ISPI兒童的診治過程進(jìn)行回顧分析，探討兒童ISPI的診治策略，為廣大兒科醫(yī)師提供參考。

1 病例概況

患兒，女，7y8m，因“發(fā)熱、咳嗽伴胸痛3 d，皮疹2 d”于2019年1月8日入院。患兒體溫最高40℃，無寒戰(zhàn)驚厥，伴咽痛，有少許咳嗽，偶訴右前胸部疼痛，咳嗽時(shí)明顯，無氣促紫紺。入院前2 d前全身出現(xiàn)粟粒樣皮疹，伴瘙癢，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“肺炎”予拉氧頭孢聯(lián)合阿奇霉素靜滴2d及地塞米松肌注1次，患兒體溫退而復(fù)升，咳嗽胸痛無好轉(zhuǎn)。患兒既往健康。入院查體：T 40.4℃，P 160次/min，R 36次/min，BP 114/43 mmHg。體重28 kg，神志清，精神尚可，咽紅，兩側(cè)扁桃體I°腫大，未見膿點(diǎn)，雙側(cè)頸部可及多枚腫大淋巴結(jié)，較大一枚約2.0 cm×1.0 cm，質(zhì)中，活動(dòng)度可，無壓痛。呼吸平穩(wěn)，兩肺呼吸音粗，右側(cè)呼吸音偏低，未及干濕性啰音，心臟無殊，腹軟，肝脾肋下未及腫大，全身可見粟粒狀皮疹，高出皮膚，壓之褪色，疹間皮膚潮紅，無脫屑，神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性，毛細(xì)血管充盈時(shí)間1 s。輔助檢查：2019年1月6日當(dāng)?shù)匮Ｒ?guī)WBC 18.33×109/L，N 91.7%，CRP 44 mg/L，2019年1月8日我院血常規(guī)WBC 32.38×109/L，N 96.8%，CRP 112 mg/L；胸片示右側(cè)肺炎，伴右側(cè)胸腔積液。入院診斷為“急性重癥肺炎(鏈球菌感染？)；“右側(cè)胸腔積液”。

2 主要治療過程

患兒肺炎診斷明確，病原考慮鏈球菌感染，入院后予頭孢曲松(羅氏公司生產(chǎn)，80 mg/kg/d，1次/d給藥)聯(lián)合阿奇霉素(輝瑞公司生產(chǎn)，10 mg/kg/d，1次/天給藥)靜滴抗感染，入院后5 h患兒病情逐漸加重，經(jīng)皮測氧飽和度下降予鼻導(dǎo)管吸氧，入院后19h患兒出現(xiàn)休克即轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)室，立即予抗休克、氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣、血液凈化等治療，先后以頭孢曲松聯(lián)合阿奇霉素、頭孢曲松聯(lián)合萬古霉素(禮來公司，15 mg/kg/次，q8h給藥)、利奈唑胺(輝瑞公司，10 mg/kg/次，q8h給藥)聯(lián)合美羅培南(瀚暉制藥有限公司生產(chǎn)，20 mg/kg/次，q8h給藥)、萬古霉素聯(lián)合頭孢曲松、利奈唑胺聯(lián)合頭孢曲松等抗感染，患兒病情逐漸好轉(zhuǎn)，發(fā)熱持續(xù)23d逐漸降至正常，住院36 d好轉(zhuǎn)出院。患兒入院后診療經(jīng)過見圖1。患兒2月13日出院后利奈唑胺片口服2周。出院診斷為鏈球菌毒素休克綜合征、急性重癥肺炎、I型呼吸衰竭、胸腔積液、感染中毒性肝炎、低鈉血癥。

圖1 患兒入院后的主要臨床表現(xiàn)進(jìn)展及診治情況Fig.1 Progress of main clinical manifestations,diagnosis and treatment process after admission for the patient

3 分析與討論

3.1 兒童ISIP感染特點(diǎn)

侵襲性GAS感染是指從無菌來源的標(biāo)本或從壞死性筋膜炎、STSS患者的感染灶分離到GAS的感染性疾病[6]，以化膿性鏈球菌引起的ISPI最為常見。Hua等[2]曾對(duì)我國2010—2017年，9家兒童醫(yī)院(三甲醫(yī)院)的侵襲性GAS感染進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)確診的ISPI 共66例，年齡范圍2h～15y，75%為8歲以下兒童，侵入血流的細(xì)菌絕大多數(shù)來自皮膚軟組織感染灶，其次來自受感染的呼吸道。化膿性鏈球菌在人體鼻咽部少量存在構(gòu)成正常菌群的一部分，但優(yōu)勢生長侵入周圍組織可引起感染，是兒童化膿性咽扁桃體炎的最常見病原[7]，蔓延至下呼吸道則引起肺炎。細(xì)菌性肺炎有侵襲性感染和非侵襲性感染兩種途徑，侵襲性感染相對(duì)少見，往往是細(xì)菌先侵入血流，后繼發(fā)菌血癥性肺炎，此種感染途徑呼吸道癥狀往往較輕，出現(xiàn)癥狀也晚，甚至可無呼吸道癥狀。本例ISPI患兒為學(xué)齡兒童，皮膚軟組織并無感染灶，但有明顯咽痛癥狀，推測ISPI由咽、扁桃體感染發(fā)展而來。患兒病初就有咳嗽、胸痛癥狀，細(xì)菌感染的途徑自咽喉部下行至肺部的可能性較大。患兒為年長兒，血腦屏障功能較為完善，未發(fā)展成顱內(nèi)感染。

3.2 化膿性鏈球菌體外耐藥模式和該菌感染的治療

化膿性鏈球菌對(duì)青霉素、萬古霉素和利奈唑胺均敏感[2,8]，至今尚無相應(yīng)耐藥株發(fā)現(xiàn)。對(duì)青霉素敏感的化膿性鏈球菌對(duì)絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物也敏感。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物通過與細(xì)菌細(xì)胞壁上青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合使之失去酶的活性而迅速阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成，從而快速殺滅處于分裂增殖中的細(xì)菌，其抗菌作用起效快于萬古霉素，是救治化膿性鏈球菌危重癥感染的首選用藥[2]，但因本病病情危重者多見，國內(nèi)病例治療過程中抗菌藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用較為復(fù)雜[2,5]。化膿性鏈球菌對(duì)紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥率高，我國菌株耐藥率超過90%[2,8]。王傳清等[9]在多中心研究中分析2100株化膿性鏈球菌兒童株的體外耐藥模式，發(fā)現(xiàn)該菌對(duì)紅霉素的耐藥率高達(dá)95.6%。本例患兒藥敏結(jié)果對(duì)青霉素敏感，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，標(biāo)本采集前曾應(yīng)用拉氧頭孢聯(lián)合阿奇霉素靜滴2 d，胸水培養(yǎng)依舊培養(yǎng)到化膿性鏈球菌，提示該用藥模式對(duì)肺內(nèi)化膿性鏈球菌抗菌活性不夠理想或療程太短有關(guān)。青霉素G對(duì)化膿性鏈球菌有很好的殺菌活性，但因半衰期短，需1次/6h給藥。頭孢曲松有同等殺菌效果，半衰期長，可1日1次使用，在靜脈通路的使用上可為危重癥患兒的搶救騰出更多空間。本例患兒入院時(shí)即考慮鏈球菌感染可能，選擇頭孢曲松治療用藥合理。因病情迅速加重并需呼吸機(jī)輔助通氣，為預(yù)防可能繼發(fā)的革蘭陰性菌感染，以美羅培南替代頭孢曲松，并聯(lián)合利奈唑胺加強(qiáng)針對(duì)陽性球菌的抗感染治療。患兒病程中發(fā)熱時(shí)間較長，與炎癥指標(biāo)穩(wěn)步下降不相一致，可能與胸腔積液、毒素和壞死物質(zhì)吸收有關(guān)。本例治療過程中曾以萬古霉素替代利奈唑胺，這一抗生素更改缺乏理論依據(jù)和現(xiàn)實(shí)必要性。

3.3 兒童ISPI的嚴(yán)重并發(fā)癥

伴發(fā)STSS是ISPI少見而嚴(yán)重的感染狀態(tài)，是細(xì)菌產(chǎn)生毒素超抗原激發(fā)機(jī)體釋放一系列炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的全身嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，病情進(jìn)展迅速，短時(shí)間內(nèi)可發(fā)展成休克和多臟器功能衰竭，病死率高達(dá)36%～63%[5-6,10]，醫(yī)療糾紛的發(fā)生率較高[2]。早期識(shí)別和抗毒素休克治療是救治本病的關(guān)鍵。免疫球蛋白能夠中和毒素、抑制超抗原反應(yīng)，大劑量(2 g/kg)靜脈應(yīng)用對(duì)改善病情有幫助[11-12]。本例休克早期即得到及時(shí)識(shí)別和有效擴(kuò)容、抗休克治療，并予血液凈化清除血液中的毒素，雖未用到丙種球蛋白，也成功救治了患兒，提示在早期抗休克基礎(chǔ)上，通過血液凈化及時(shí)清除毒素也不失為改善兒童STSS預(yù)后的有效途徑。

4 小結(jié)

兒童ISPI臨床少見，不及時(shí)診治病情進(jìn)展迅速，可合并重癥肺炎，甚至發(fā)展成STSS。本病由于癥狀危重，廣譜抗生素聯(lián)合使用比較常見，又可因病情恢復(fù)緩慢，導(dǎo)致臨床抗生素更換頻繁。應(yīng)予強(qiáng)調(diào)，治療ISPI，青霉素或頭孢曲松等β-內(nèi)酰胺類抗生素是首選用藥，而STSS的救治，早期識(shí)別、積極抗休克治療、中和或移除毒素是成功救治的關(guān)鍵。