低鉀血癥病因與發病機制的研究進展

穆妮熱·阿塔吾拉 郭艷英

1.新疆醫科大學研究生學院，新疆烏魯木齊 830000；2.新疆維吾爾自治區人民醫院內分泌科，新疆烏魯木齊 830000

低鉀血癥是指患者血清中鉀元素的含量＜ 3.5 mmol/L而引發的一系列病癥[1]，屬于一種臨床診斷和治療護理過程中較為多見的電解質紊亂類型的疾病。低鉀血癥與住院患者的高病死率是密切相關的，尤其是一些病因所導致的低鉀血癥，發病率逐年上升，低于正常范圍的鉀水平始終與不良臨床結局相關，風險隨著低鉀血癥的嚴重程度而增加[2]。血鉀濃度在3.5～4.0 mmol/L時的心血管死亡風險比為1.53，而血鉀＜3.5 mmol/L者為2.86[2]。一項中位隨訪年數在2.8年的長期鉀監測與死亡風險的研究中指出，長期監測血鉀水平與心力衰竭患者的病死率獨立相關[3]。因此，低鉀血癥所導致的危害不容小覷，低鉀血癥的病因多樣且復雜，全面分析低鉀血癥的病因有助于針對性的治療低鉀血癥。本文就鉀的生理功能及代謝，低鉀血癥的流行病學、病因及發病機制進行全面的綜述。

1 鉀的生理功能及代謝

鉀是體內最重要的的礦物質和無機陽離子之一，具有調節細胞內酶的活性、維持細胞內容量、離子、滲透壓及酸堿平衡等作用[4]，并且參與調節心肌的收縮過程[5]。

機體中超過98%的鉀都在細胞內，而細胞外液中的鉀只有3.5～5.5 mmol/L。鉀在細胞內外的平衡是由Na+-K+-ATP酶調控的，其通常會受到胰島素和兒茶酚胺等多種不同激素的調節。胰島素與血鉀濃度之間存在反饋機制，兒茶酚胺則無反饋機制，內源性兒茶酚胺通過β2腎上腺素能受體起作用，胰島素與兒茶酚胺對血鉀濃度均有急性調節作用;醛固酮通過影響腎臟鉀的排泄，對于穩定體內總鉀含量有重要作用。腎的保鈉功能較好，但保鉀能力弱，在不攝入鉀的狀態下，仍排泄鉀30～50 mmol/d。在酸中毒的情況下，腎小管遠端Na+-H+離子交換增加，相應腎的排鉀量減少。K+的排放量與遠端小管有機酸的濃度呈正相關。由此可知，鉀的攝入量、遠端小管Na+濃度和皮質醇水平等因素都會影響機體的鉀離子代謝及穩態[6]。

2 低鉀血癥的流行病學

低鉀血癥在健康個體中患病率不足1%，但臨床上是一種常見的電解質紊亂，近年來發病率逐漸上升，住院患者中，約20%的患者有低鉀血癥，在約40%的使用利尿劑患者和17%的心血管疾病患者中存在[4]。一項納入了36 361例65歲以上患者的回顧性研究[7]提示65歲以上的患者低鉀血癥的流行率為3.24%，提示低鉀血癥更容易發生在老年患者及合并癥較多的患者中，且有的多于2種合并癥，住院費用相對更高。利尿劑的使用、β受體激動劑，攝入不足，以及女性都是老年患者低鉀血癥的獨立危險因素。表1為部分地區所做的流行病學調查，提示此病發病以男性為主，在東莞市的低鉀血癥研究中，甚至有91.2%為男性。年齡多為中老年人群，可能因為在中老年人群中合并多種慢性可導致低鉀血癥的疾病。

表1 低鉀血癥流行病學分析

3 低鉀血癥的病因及發病機制

針對低鉀血癥，最重要的是及時識別病因，以針對性地進行治療。本文主要闡述了低鉀血癥的發病原因，有鉀元素攝入過少、流失過度、細胞內轉移和遺傳等，且分析了涉及的疾病的發病機制。

3.1 鉀攝入不足

多見于長期禁食、節食、偏食，長期嘔吐如幽門梗阻、腹瀉、血管活性腸肽瘤、胃腸膽道引流，昏迷、惡性腫瘤患者，這類患者自身體內總鉀量儲備不足，但腎臟每天仍繼續排出鉀。當鉀攝入量＜1 g/d（25 mmol/d），而腎臟中的鉀排泄量未相應減少時，就更容易發生低鉀血癥。因此，單純的攝入減少極少導致嚴重的低鉀血癥。有研究表明[6]，當正常個體的鉀攝入減少至20 mmol/d時，其血清鉀僅從基線時的4.1 mmol/L降低至3.5 mmol/L。但是，當鉀攝入較少與另一個導致低鉀血癥的原因同時出現時，會增加鉀缺乏的嚴重程度，使失鉀更加嚴重。

3.2 鉀丟失過多

引起鉀丟失過多的原因較多，其中較常見的原因有：①消化道失鉀，多見于幽門梗阻、大量的嘔吐，長期腹瀉，如濫用瀉藥，以及胃腸膽道術后需要禁食的患者。②使用利尿劑，是通過腎臟排出鉀元素最為多見的一種形式，如噻嗪類利尿劑能夠對腎遠曲小管始段的Na+-Cl-同向轉運體起到一定的調節控制作用，進而使機體對NaCl的吸收效率明顯降低，導致其排放量明顯增加，Na+-K+交換增加，K+通過尿液大量排出，導致血鉀下降；但是袢利尿劑會抑制髓袢升支的Na+-K+-2Cl-轉運體，這使NaCl重吸收減少，導致遠曲小管和集合管中的Na+增多，Na+-K+交換效率顯著提升，進而形成顯著的電化學梯度，導致K+的排出量明顯增多，使機體鉀濃度明顯下降，低鉀的嚴重程度與利尿劑劑量直接相關。③庫欣綜合征：在生理條件下，皮質醇起到部分鹽皮質激素的作用，而鹽皮質激素受體對皮質醇和醛固酮有一定的親和力，因此在上述兩者發生結合的情況下，皮質醇水鈉潴留及排鉀效果明顯，導致血鉀下降。④腎素瘤：大部分患者為腎球旁細胞瘤，只有少數為腎癌，通常情況下2/3的腎素瘤患者會出現低鉀血癥，這主要是由于患者的球旁細胞瘤會分泌出過量的腎素，進而使機體內醛固酮濃度升高，導致鉀離子的排出量明顯增多。⑤滲透性利尿：山梨醇和甘露醇等制劑因滲透性利尿而導致鉀離子的排出量明顯增多。⑥低鎂血癥:缺鎂會導致Na+-K+-ATP酶活性降低，K+重吸收減少，K+缺失會引發低鉀血癥。⑦皮膚失鉀：一般情況下鉀離子在汗液中的含量非常低，但是因高溫或其他情況導致汗液過度分泌就會引發鉀離子流失的問題。與此同時，患者過度分泌汗液會導致腎素的分泌量明顯增多，進而引發醛固酮水平升高，最終使得患者尿液中的鉀離子含量明顯增多。

3.3 細胞內轉移

①白血病：通常情況下大約40%的白血病患者會出現低鉀血癥，此病患者細胞膜對Na+的通透性更高，Na+-K+-ATP酶的生物學活性明顯增強，進而引發低鉀血癥。其次，保肝藥甘草酸單胺、減輕炎癥反應的甲潑尼龍，抗真菌藥伏立康唑等在白血病患者中廣泛使用，均可導致血鉀低下[17]。②藥物相關性低鉀血癥：能夠誘發低鉀血癥的藥物很多，慶大霉素和阿卡米星等抗菌藥物都能導致近曲小管生物學結構和功能受損，使機體對鉀離子的吸收效率下降，最終導致血清中的鉀離子濃度下降;抗腫瘤藥物順鉑[18]和抗病毒藥物磷甲酸使腎小管受損，通過增加鎂排出而引起腎丟失鉀。兩性霉素B可使細胞膜的滲透性發生變化[19]，鉀進入腎小管增多，從而導致低鉀血癥[20]；甘草和甘珀酸都會對11β-羥類固醇脫氫酶的生物學活性起到一定的抑制作用[21]，進而導致腎小管對鈉離子的吸收效率增加，鉀離子的排出量增多，進而引發低鉀血癥；止痛藥如對乙酰氨基酚可能也會導致嚴重的低鉀血癥[22]，由于代謝產物在腎髓質中濃度過高，導致腎小管上皮細胞膜受損，引起腎乳頭壞死和腎小管間質的慢性炎癥，出現了遠端腎小管性酸中毒，從而導致低鉀血癥。在臨床上出現低鉀血癥時，應及時詢問患者的用藥史及使用周期及時長，以排除藥物導致的低鉀血癥。③甲狀腺毒癥周期性癱瘓：少數甲狀腺功能亢進癥患者會突然發生嚴重的低鉀血癥，出現嚴重的肌無力和癱瘓，這種情況多發生在亞洲人中。在亞洲許多國家和地區，在甲亢患者群體中的占比達到了2%～8%[23]，出現低鉀癥狀的原因主要有兩個：高甲狀腺激素會使Na+-K+-ATP酶的生物學活性顯著增強，進而導致血清中的鉀離子進入到細胞中，血鉀顯著降低;且甲狀腺激素可增強β-腎上腺素受體的數目和敏感性，使得兒茶酚胺介導的細胞攝取鉀增多。有時甲亢的臨床表現較輕，容易被誤診為家族性周期性麻痹。④貧血：貧血癥狀較為嚴重的患者在服用維生素B12及葉酸時會引發低鉀血癥，這是因為大量的鉀離子會進入到新生細胞中，進而導致血清中的鉀離子濃度明顯降低，這種情況也會出現在靜脈注射冰凍洗滌紅細胞的患者人群中。⑤腎小管性酸中毒：是一類因近端小管重吸收碳酸氫根離子引發的臨床癥狀，腎小管性酸中毒有四種類型，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型可伴有低鉀血癥，經常會累及多個臟器組織和系統[24]。

3.4 遺傳性疾病相關低鉀血癥

①假性醛固酮增多癥（pseudo-hyperaldosteronism，PHA）也稱Liddle綜合征：是由上皮鈉通道（ENaC）功能突變導致的顯性遺傳單基因疾病，因該基因發生突變導致其對應的通道生物學活性明顯增強，進而使得機體對Na+的吸收效率升高，進而對機體吸收K+的過程產生一定的抑制作用，導致通過尿液排出的鉀離子明顯增多，進而引發低鉀血癥[25]。②Bartter綜合征（Bartter syndrome，BS）：是常染色體隱性遺傳性疾病，因患者腎小管髓袢升支粗段鹽轉運減弱，NaCl重吸收減少，激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統，繼發性醛固酮增多，遠曲小管和集合管中的Na+增多，Na+-K+交換增多，K+排出量增多，出現低鉀血癥[26]。③Gitelman綜合征（Gitelman syndrome，GS）：是編碼腎遠曲小管鈉-氯協同轉運蛋白的SLC12A3基因突變引發的遺傳性疾病[27]，使得遠曲小管對Na+、Cl-的吸收受限，血容量下降，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，鉀排出量增多，血鉀下降[28]。④Fanconi綜合征（Fanconi syndrome，FS）：是多因素綜合影響的腎臟近端小管非選擇性功能缺陷性疾病，FS引發低血鉀可能是因為腎小管上皮細胞ATP的生成和轉運等生物學過程受到一定程度的抑制[29]，引發近端小管K+的轉運過程出現異常，進而導致血清中的鉀離子濃度下降。基因檢測是以上遺傳相關的低鉀血癥的診斷金標準，對于早期確診十分必要，發病的基因的多種突變型及相關機制研究并未明確，有待進一步研究。

4 結語

綜上所述，低鉀血癥是臨床上最多見的離子紊亂，低鉀血癥的主要病因為攝入不足、排出過多、細胞內轉移及遺傳性因素等，嚴重者可因此引發心律失常、呼吸肌麻痹甚至死亡[30]。在臨床治療過程中要結合患者的發病原因進行針對性的治療，同時還要盡可能地避免其他誘因。低鉀血癥的發病原因復雜多樣，在臨床診療過程中要密切關注患者的甲狀腺功能、心電圖、24 h尿電解質等體征指標，在必要的情況下還要進行基因檢查和PFK評分[31]等，進而有效分析低鉀血癥的發病原因。對于低鉀血癥治療的時機，美國一項研究表明，在血清鉀離子低于4 mmol/L時就應該補鉀，因心血管疾病患者的低鉀血癥與死亡風險增加明顯相關[1]。一些因為遺傳性因素引發的低鉀血癥，現階段一些相關研究成果顯示[32]，通過全基因組和全外顯子組測序等可以實現準確診斷，并對患者及其親屬從遺傳學方面進行指導，在臨床治療過程中要結合病情特點、發病機制和原因等制訂個性化的治療方案，進而進行有針對性的治療，盡可能地降低低鉀血癥的發病率。

通過剖析研究治病基因和發病機制，能夠為臨床診療低鉀血癥提供理論依據，進而使該病的臨床治療效果更加顯著。同時加強對患者的宣教，提高患者對低鉀血癥病因的認識，避免重復入院，減少疾病痛苦和經濟損失，增加低鉀血癥的臨床診斷，保證有效的治療。