結直腸癌化療期間PEG-rhG-CSF對中性粒細胞增殖率及化療不良反應的影響

王永領 劉華強 黃 潞 何江濤

廣東省農墾中心醫院腫瘤內科一區，廣東湛江 524000

結直腸癌為消化道惡性腫瘤[1]。結直腸癌患者手術治療后輔助化療的實施對于延長患者生存期具有積極意義[2]。中性粒細胞絕對值降低是結直腸癌患者手術治療后化療常見的毒副反應，隨著中性粒細胞絕對值降低，持續時間延長，會提高患者感染的風險[3]。研究顯示，發熱性中性粒細胞缺乏癥的出現可能影響化療的效果，增加患者嚴重并發癥的發生風險[4]。有臨床研究發現，聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（polyethylene glycol recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF）可使機體高中性粒細胞絕對值提高，可取得較傳統重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）更好的效果[5]。但目前研究報道中，并無關于兩種藥物在結直腸癌化療患者中應用效果的比較[6]。本研究選取2018年1月至2021年4月廣東省農墾中心醫院（我院）收治的接受化療的結直腸癌患者80例為研究對象，探討PEG-rhG-CSF預防結直腸癌患者化療后出現中性粒細胞減少的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年4月我院收治的接受化療的結直腸癌患者80例為研究對象，以隨機數表法分為對照組（n=40）與觀察組（n=40）。對 照 組 男26例，女14例；年 齡45～72歲，平均（63.50±3.85）歲；腫瘤位置：結腸26例，直腸14例；TNM分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期15例。觀察 組 男24例，女16例，年 齡48～71歲，平 均（63.62±3.90）歲；腫瘤位置：結腸24例，直腸16例；TNM分期：Ⅱ期22例，Ⅲ期18例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

納入標準：符合結直腸癌診斷標準[7]，且經病理學檢查確診；TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期；卡式評分（KPS）[8]達到70分及以上；預計生存時間超過6個月；化療前中性粒細胞絕對值與白細胞總數符合正常值范圍；具備化療適應證；對研究內容知情同意。排除標準：入組前30 d內接受放療；具備器官移植史的患者；妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法

全部患者均接受化療，化療方案為mFOLFOX6方案，2周為1個治療周期，共開展2個周期治療，具體方案：奧沙利鉑（恒瑞制藥，國藥準字 H2000037）85 mg/m2，靜脈滴注用藥，2 h用藥完成，d1；亞葉酸鈣（恒瑞制藥，國藥準字 H32022391）200 mg/m2，靜脈滴注用藥，2 h用藥完成，d1、d2；后采用5-氟尿嘧啶（海南卓泰制藥，國藥準字 H20113265）400 mg/m2靜 脈 推 注，10～15 min內用藥完成，d1，后以1200 mg/m2持續微泵推注22 h，d1、d2，每2周重復。對照組采用rhG-CSF（山東科興生物制品有限公司，國藥準字 S20010015）進行治療，在化療周期第5天，即化療后48 h，采用5 μg/kg的rhG-CSF皮 下 注 射，1次/d，連續治療14 d，或中性粒細胞絕對值≥5×109/L時停止用藥。觀察組采用PEG-rhG-CSF（石藥集團有限公司，國藥準字 S20110014）治療，在化療周期第5天，即化療后48 h，采用100 μg/kg的PEG-rhG-CSF皮下注射。

1.3 觀察指標

①兩組Ⅲ度以上中性粒細胞減少率、中性粒細胞減少持續時間、發熱性中性粒細胞缺乏癥發生率、靜脈抗菌藥物應用率、中性粒細胞減少或發熱性中性粒細胞缺乏癥導致的再住院率；②全部患者均在 首 次 應 用PEG-rhG-CSF后的24、48、96 h對血液內中性粒細胞數進行檢測，并對治療開始后中性粒細胞增殖率進行計算；③兩組化療過程中的不良反應發生率，包括疲勞乏力、骨關節痛、頭暈頭痛。

1.4 統計學方法

使用SPSS 23.0統計學軟件進行數據處理，計量資料用均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床指標比較

觀察組Ⅲ度以上中性粒細胞減少率、再住院率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；兩組中性粒細胞減少持續時間、發熱性中性粒細胞缺乏癥發生率、靜脈抗菌藥物應用率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床指標比較

2.2 兩組患者中性粒細胞數與增殖率比較

觀察組治療24、48、96 h的中性粒細胞數高于對照組，治療24、48、96 h的中性粒細胞增殖率高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組患者中性粒細胞數與增殖率比較（±s）

表2 兩組患者中性粒細胞數與增殖率比較（±s）

24 h 48 h 96 h F組內比較值（中性粒細胞數/增殖率）P組內比較值組別 n 中性粒細胞數（×109/L）中性粒細胞增殖率（%）中性粒細胞數（×109/L）中性粒細胞增殖率（%）中性粒細胞數（×109/L）中性粒細胞增殖率（%）（組內中性粒細胞數/增殖率）對照組40 1.36±0.12 113.65±26.20 1.98±0.26 192.75±62.35 3.42±0.91 205.15±37.82 18.546/22.362 0.001/0.001觀察組40 1.72±0.20 275.26±60.32 7.35±2.31 326.54±82.50 10.32±3.26 328.64±50.24 25.315/43.625 0.001/0.001 t值 9.762 15.542 14.610 8.183 12.893 12.420 P值 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001

2.3 兩組患者不良反應發生率比較

兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

PEG-rhG-CSF是基于rhG-CSF發展而來的長效劑型，其是在rhG-CSF的氨基酸序列N末端共價結合聚乙二醇，由此形成的一種蛋白質。其具有比rhG-CSF更長的半衰期，同時可取得更為穩定的血漿濃度[9]。由于PEG-rhG-CSF具備較大的分子量，因此可有效提升藥物的生物穩定性，進入機體后，不容易發生酶解，可降低免疫原性和抗原性，出現中和性抗體的風險降低[10-13]。有研究顯示，在PEG-rhG-CSF進入機體后12 d，患者體內的PEG-rhG-CSF血藥濃度均低于2 ng/ml，通過早期預防性應用PEG-rhG-CSF，可使中性粒細胞減少的發生率降低，同時可使靜脈抗菌藥物的應用率降低75%，患者的再次住院率降低[14-15]。也有研究報道顯示，在促使中性粒細胞增殖時，采用PEG-rhG-CSF單次應用，能夠取得比重復應用rhG-CSF更好的效果，其可將同步放化療引發的機體中性粒細胞缺乏癥狀改善時間縮短，由此將中性粒細胞缺乏引發的相關并發癥減少[16-18]。

本研究結果顯示，觀察組治療24、48、96 h的中性粒細胞數高于對照組，治療24、48、96 h的中性粒細胞增殖率高于對照組，表明PEG-rhG-CSF可使結直腸癌化療患者中性粒細胞增殖加快，使中性粒細胞水平提高。PEG-rhG-CSF在進入機體后，可和造血細胞的表面受體結合，從而使中性粒細胞增生速度加快，并使功能活化細胞增生受到抑制，受體結合機制和中性粒細胞功能的研究發現，PEG-rhG-CSF具備和rhG-CSF相同的作用機制。且本研究中，觀察組Ⅲ度以上中性粒細胞減少率、中性粒細胞減少或發熱性中性粒細胞缺乏癥導致的再住院率均更低，提示PEG-rhG-CSF的應用可有效促進結直腸癌化療患者機體中性粒細胞的增殖，預防結直腸癌患者化療后出現中性粒細胞減少的效果優于rhG-CSF，可使患者的再住院率降低，但當出現Ⅲ度以上骨髓抑制時，并無法將其持續時間縮短[19]。有研究表明，PEG-rhG-CSF單次用藥可使中性粒細胞減少情況改善，使患者可完成化療周期治療，特別是固定劑量給藥的方式，可減輕患者痛苦，提升患者用藥依從性[20-23]。本研究中，兩組不良反應總發生率無明顯差異，表明PEG-rhG-CSF用藥具備較高的安全性[24]。

綜上所述，PEG-rhG-CSF可有效促進結直腸癌患者化療后中性粒細胞增殖，預防中性粒細胞減少的發生，使化療毒副反應減輕。