結直腸癌伴巨大卵巢轉移報告1例并文獻復習

張 坤 韓 霞 吳曉涵 楊曉倩 陳紹水

濱州醫學院附屬醫院腫瘤科，山東濱州 256600

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界上第三大最常見的癌癥，也是癌癥相關死亡的第二大原因[1]。在診斷時，大約有20%的大腸癌患者已發展成轉移性疾病，肝、肺、骨和腦是受影響最大的器官[2-3]。CRC中卵巢轉移（ovarian metastases，OM）的全球患病率為2.7%，其中孤立性卵巢轉移患者不超半數。結直腸癌卵巢轉移患者無一存活超過5年[4]。15%～20%的卵巢惡性腫瘤為轉移性，最常見的原發腫瘤部位為大腸、乳腺、子宮體、子宮頸和胃[5]。卵巢轉移在大多數情況下無特定的臨床表現，通常在后續的影像學檢查中被發現[5]。本文報道1例結直腸癌術后6個月余因“腹脹”就診的卵巢轉移患者病例并文獻復習。

1 病例資料

患者女，49歲，因“大便習慣改變3個月”于2020年10月10日就診于當地醫院，行腸鏡檢查示：距肛門10 cm處見不規則隆起及潰瘍，腸腔狹窄，腸鏡活檢病理示：（結腸）腺癌，排除禁忌于2020年10月14日行腹會陰聯合結直腸癌切除術+乙狀結腸造瘺術，術中見：腫瘤上緣達腹膜折返以上，大小約10 cm×8 cm×5 cm，質硬，侵出漿膜層，與側腹膜及子宮后壁少許浸潤。術后恢復良好，于2020年10月24日出院。出院后患者未行抗腫瘤治療，后因“腹脹伴輕度喘憋”于當地醫院行腹部電子計算機斷層掃描（computer tomography，CT）示：結直腸癌術后，肝內低密度，考慮轉移瘤，附件區囊性病灶，盆腔囊性占位。建議轉上級醫院治療，遂于2021年5月5日就診我科，行腹腔穿刺引流，腹腔積液病理示：涂片及沉渣內查見糖類抗原199（carbohydrate antigen 19-9，CA199）（+）細 胞，支持惡性，腺癌，消化道發生，MC-，CR-，Vimentin-，CK7- ，CK20-，CA199+， Villin-，CDX-2-，PAX-8-。完善基因檢測提示RAS/BRAF均為野生型。后請胃腸外科及婦科會診提示暫不宜行手術治療，因患者拒絕應用西妥昔單抗，遂給予貝伐珠單抗+FOLFOX方案治療7周期，末次治療結束于2021年8月28日出院。2021年9月8日再次入我科，因擬行手術治療，給予停用貝伐珠單抗，行FOLFOX方案繼續化療3周期，末次化療結束于2021年10月22日出院。化療期間定期復查CT提示肝臟及盆腔占位明顯縮小（圖1）。2021年11月9日就診婦科，排除手術禁忌行經腹全子宮+雙側附件切除術，術中見：盆腹腔無明顯積液，盆腹腔巨大腫物，直徑約15 cm，與子宮后壁、左側盆腔、后腹膜片狀致密粘連使左側宮旁組織、左側骶韌帶增厚、結節感，鈍、銳分離粘連后見腫物來源于右側卵巢并與左側卵巢浸潤性粘連，囊實性，內含黃綠色混濁液體，右側輸卵管匍匐其上，左側卵巢輪廓不清，表面結節感。切除全子宮+雙側附件（圖2），術后病理（圖3）：（附件腫物）腺癌，免疫組化結果：CK7-，CK20+，CA199+ ，Villin+，CDX-2+，Ki-67約60%。患者術后繼續行FOLFOX+貝伐珠單抗治療2周期，后續給予卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療，針對肝臟病變擬行微波消融治療。

圖1 治療前后盆腔及肝臟CT

圖2 術后盆腔CT

圖3 術后病理

2 討論

本報告是一例罕見的結直腸癌術后6個月余發生的異時性巨大雙側卵巢并肝臟轉移患者，經由手術標本行病理檢查確診，確診年齡49歲，患者術前行FOLFOX+/-貝伐珠單抗行新輔助治療，治療期間主要通過CT評估治療效果，患者治療期間CT評估盆腔及肝臟占位縮小，且癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）總體呈下降趨勢，證明術前治療有效，同時進一步為卵巢腫塊來源于結直腸提供證據。Zhou R等[6]研究發現絕經前（＜50歲）和結腸癌患者更容易發生OM，且雙側卵巢受累和合并卵巢外轉移更為常見。徐婷等[7]認為，OM-CRC患者的不良預后與腫瘤雙側卵巢轉移、腹腔脫落細胞學檢查陽性或腹膜種植轉移、合并其他部位轉移相關，而與年齡和月經狀態、腫瘤大小、同/異時性轉移、 病理類型、腫瘤標志物水平的關系尚無確切定論。

2.1 OM-CRC轉移途徑

OM-CRC的轉移途徑可能包含以下四種常見方式：種植轉移、血行轉移、淋巴轉移、直接蔓延。多數卵巢轉移患者同時合并腹膜轉移，并且約50%腹膜轉移患者同時有卵巢轉移，因此病理學家們推測OM-CRC的常見機制為種植轉移。卵巢表面無腹膜，當原發結直腸癌突破漿膜層，可借由重力、壞死脫落等種植于卵巢，此外，絕經前婦女卵巢血運豐富，伴隨著周期性排卵，使之成為癌細胞生存良好的場所。卵巢轉移多為雙側，女性大腸癌卵巢轉移多發生于中青年、絕經前[8]，OM腫瘤大多生長在卵巢的深層，不在表面[9]，以上發現支持血行轉移的觀點。卵巢本身富有淋巴管，雙側卵巢之間以及卵巢和結直腸之間存在淋巴管連接，阻斷腹膜后淋巴管后，可觀察到腫瘤細胞的逆向流動[10]，這幾點說明腫瘤細胞很可能通過淋巴道轉移到卵巢。毋庸置疑，解剖位置越靠近卵巢，越容易發生大腸癌的卵巢轉移。趙曉明[8]研究也表明，腹膜返折以上卵巢轉移率明顯高于腹膜返折以下。本報道病例手術時見腫瘤上緣達腹膜折返以上，且已突破漿膜，不除外腫瘤直接侵犯卵巢的可能。然而結直腸癌發生卵巢轉移的確切機制目前尚不明確，多種轉移方式同時存在不能除外。

2.2 OM-CRC臨床表現

OM-CRC患者早期大多無特異癥狀，本報道病例直腸癌術后首先以“腹脹”就診，并無特異表現。多數研究報道，OM-CRC患者可能出現的臨床表現為：尿頻、腹脹腹痛、便血、陰道流血、消瘦貧血、大便習慣改變等，上述表現除外原發灶病變多可歸因于卵巢腫塊增大產生的壓迫及刺激癥狀、卵巢轉移灶直接侵犯鄰近組織、癌性腹腔積液、惡病質等。OM-CRC患者出現腹腔積液需同時警惕腹膜轉移的可能，有學者認為腹膜轉移與OM-CRC本質相同，可認為腹膜轉移是卵巢轉移的延續，然而本例報道病例雖有腹水，卻未發現確切腹膜轉移跡象。

2.3 OM-CRC影像學表現

影像學上，OM-CRC與原發性卵巢癌不易區分。有學者[11]在一項研究中將OM-CRC患者卵巢腫物CT/MRI表現和術后大體表現分為以下四種類型：1型（橢圓形，均質實體）；2型（非均質實體，尺寸小，表面多結節）；3型（囊實性，實性為主，超過2/3的腫塊為實性）；4型（囊實性，囊性為主，超過2/3的腫塊為囊性，多房性）。1型模仿庫肯勃瘤，2型模仿乳腺癌卵巢轉移，3型模仿原發性卵巢子宮內膜樣癌，4型模仿原發性卵巢黏液癌，具有“彩色玻璃外觀”。同樣，原發性上皮性卵巢癌也分為四個亞型：漿液性、透明細胞性、子宮內膜樣和黏液性。漿液性癌通常為雙側小腫瘤（腫瘤大小＜8 cm）[12]；1型和2型腫瘤需要與該亞型區分開來。當對原發性卵巢漿液性癌進行鑒別診斷時，CT上砂粒狀鈣化以及CA125高度升高是對原發性診斷有幫助的提示[13-14]。其他三種亞型表現為單側大腫瘤[12]。透明細胞癌表現為巨大的單眼囊性腫塊伴偏心壁結節[15-16]；源于結直腸癌的卵巢轉移不具備這種表現形式。子宮內膜樣癌由不同比例的實性和囊性成分組成。如果腫瘤主要為實性，并伴有少量囊性成分，則很難將其與3型腫瘤區分開來[12]。黏液癌是一種多房囊性腫塊，信號各異[17]，不易與4型腫瘤區分。在影像學特征難以鑒別診斷的情況下，建議測量CEA水平。大多數OM-CRC患者的CEA水平升高（＞5 ng/ml），有研究顯示92%的OM-CRC患者的CEA升高，而之前的一項報告只有4.8%～17.5%的原發性卵巢癌的CEA水平升高[18]。因此，如果卵巢腫瘤患者CEA水平升高，并且從形態學上被分為上述四種類型之一，則應懷疑OM-CRC。

2.4 OM-CRC病理診斷

OM-CRC患者的病理診斷多需借助免疫組化。OM-CRC常 表 現 為CK7（-）/CK20（+），原發性卵巢癌則以CK7（+）/CK20（-）多見[19-21]，聯合CK7/CK20有助于鑒別原發性卵巢癌與OM-CRC，但因其存在重疊表達現象，降低了CK7/CK20在鑒別診斷中的應用價值。CDX-2在幾乎所有OM-CRC和原發性結直腸腺癌組織中呈彌漫強陽性表達，而在原發性卵巢癌中僅少數呈弱陽性表達，提示CDX-2可以作為鑒別原發性卵巢癌及OM-CRC的有效標志物[20-21]。本報道病例術后病理結果支持OM-CRC的診斷。此外，有專家推薦對于 CA125 明顯增高，尤其是CA125/CEA＞25者，需要警惕卵巢原發腫瘤的診斷[22]。

2.5 OM-CRC治療及預后

原發灶切除是OM-CRC患者治療中不可或缺的一部分，多數異時性卵巢轉移患者在發現卵巢轉移前已行結直腸癌根治術[7]，本例患者亦是如此。標準的原發灶根治性切除術能大大提升OM-CRC患者的生存獲益。對于無法行根治術的患者，腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）聯合腹腔熱灌注 化 療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）也是可行的選擇。

CRS-HIPEC的臨床效益毋庸置疑。對OM患者行CRS具有以下優點：①明顯改善患者的臨床癥狀；②結直腸腫瘤的組織病理形態及分期與卵巢病灶不太相符時，可鑒別卵巢病灶為原發或轉移；③可改善患者預后，即便是無法根治性切除的患者，切除卵巢轉移瘤也可以有效地減少腫瘤負荷，為后續化療創造良好的條件[23]。Bakkers C等[24]的研究發現接受CRS-HIPEC患者的總生存期（overall survival，OS）明顯長于僅接受原發灶切除的患者[（中位OS 34.1個 月vs 17.5個月，校正HR 0.44（0.33～0.66）]。接受CRS-HIPEC治療的患者的五年生存率為28.5%，接受原發腫瘤切除的患者為11.0%，接受姑息治療的患者為1.2%，未接受治療的患者為0。

預防性卵巢切除在OM-CRC患者中的應用暫無統一定論。預防性卵巢切除可避免異時性卵巢轉移的發生，但與之相伴隨的卵巢分泌相關激素的減少必定給患者帶來新的憂慮。有學者建議，對于高危卵巢轉移患者[卵巢轉移危險因素[25]：血清CEA＞5 ng/ml，附件腫塊＞5 cm，雙側附件腫塊和腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）評分＞7分）]，可向患者及家屬說明預防性卵巢切除術的優缺點，結合患者及其家屬意見，通過綜合考量確定是否實施預防性卵巢切除術。Sianesi等[26]建議對年齡在60～70歲的絕經后左半結腸癌或直腸癌患者進行預防性卵巢切除術，在這些患者中，異時性OM的風險增加，與之相關聯的OS降低。

相對于原發灶或其他轉移灶，多數學者報道卵巢轉移灶對化療藥物反應性差，然而術前及術后化療在本報道病例中卻都體現了一定療效。Al-Busaidi等[27]的研究表明，OM-CRC患者中位生存率的提高與術后輔助化療相關；在多變量分析中，輔助化療是唯一與預后改善相關的獨立因素（P=0.01）。Hamasaki等[28]的研究同樣表明術后化療可有效改善患者的預后。Goéré等[29]發現術前化療可控制可測量的卵巢外轉移，但卻未觀察到卵巢轉移灶對化療的客觀反映，只有13%的患者病情穩定，其余患者都出現了進展或新的卵巢轉移（P=0.0005）。

基因層面，Ganesh等[30]發現KRAS、SMAD4和NTRK1突變在OM-CRC病例中比在無OM的CRC病 例 中 更 頻 繁。SMAD4和KMT2D突 變 與OS降低具有相關性。SMAD4的功能喪失改變是OM-CRC患者生存率降低的常見預測因素。對于OM-CRC患者基因層面的研究相對較少，未來需要加大對此方面的研究，進而為OM-CRC患者提供更優質、更精確的基因靶向治療服務。

綜上，OM-CRC及其患者具有以下臨床特點：發病率低、惡性度高、診斷困難、治療尚缺乏統一標準、臨床預后差等。對于OM-CRC，雖有多數學者前赴后繼對其臨床特征進行探索，但所得結論多需進一步驗證。關于OM-CRC目前尚缺乏大樣本、多中心的臨床研究。對于OM-CRC未明確診斷者，本文通過病例報道及文獻復習提供了一些有助于進一步明確診斷的方法；對于OM-CRC明確診斷者，個體化治療方案應由腫瘤內科、胃腸外科、婦科醫師行多學科會診（multiple disciplinary team，MDT）制訂，治療上目前仍以手術（根治術、CRS-HIPEC）為主，并輔以術前、術后化療。預防性卵巢切除術的應用要遵循個體化原則，綜合考量。對于更深層次基因方面的研究，有待進一步探索。