加巴噴丁聯合重復經顱磁刺激治療脊髓損傷患者神經病理性疼痛的臨床觀察

張文君，劉俊，張平，吳桂華，邵銀進

（1.贛州市人民醫院康復醫學科，贛州 341000；2.贛州市人民醫院神經外科，贛州 341000）

神經性病理性疼痛（neuropathic pain,NP）是軀體感覺系統損傷或疾病導致相應神經支配區域等出現疼痛，疼痛可為自發性、陣發性、持續性，部分因素刺激后疼痛反應加劇。NP 在普通人群中患病率高達6%～7%，脊髓損傷患者中約有40%以上的會出現嚴重的NP，疼痛性質常表現為銳痛，NP 給患者帶來不愉快的情緒體驗并嚴重影響康復治療、日常生活、睡眠等[1-2]。NP 產生的機制尚不明確，目前的治療方法療效有限，多為以藥物治療為主。在這類患者中，因各種原因僅有30%～40%的患者聲稱他們通過藥物治療獲得了令人滿意(＞50%)的慢性疼痛緩解[1]，但僅靠單一口服藥物療效不確定。

重復經顱磁刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS) 技術是一種顱外神經調控刺激技術，具有無創、無痛、操作簡易及安全指數高等優點。已有動物實驗研究表明rTMS 可刺激大腦皮質調節脊髓內星型膠質細胞功能，緩解脊髓損傷大鼠NP[3]。國外一些臨床研究也表明高頻rTMS 刺激大腦初級運動區（M1）對治療NP 可得到部分患者有效應答[4]，國內對這方面的研究較少，暫無臨床研究參考。本文旨在探討加巴噴丁聯合rTMS 治療脊髓損傷患者NP 的臨床治療效果，以期為今后臨床診療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2021 年1 月在贛州市人民醫院康復醫學科住院治療的脊髓損傷伴NP 患者36 例。其中男性21 例，女性15 例，兩組患者性別、年齡、損傷平面等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有對比性。見表1。本研究獲本醫院倫理委員會批準通過。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 入組標準與排除標準 納入標準：（1）行脊髓磁共振證實的脊髓損傷患者；（2）符合美國脊髓損傷協會(American Spinal Injury Associatio ASIA）診斷標準；（3）NP 符合國際疼痛研究協會診斷標準；（4）疼痛VAS 評分≥4 分；（5）無認知障礙，能配合評估檢查者；（6）簽署治療同意書。排除標準：顱內金屬植入、近期腦外傷、顱內感染者；存在癲癇或疑似癲癇病史；有rTMS 治療的禁忌證；合并嚴重心、肺、腎功能不全等嚴重疾患。

1.3 治療方法 對照組口服加巴噴丁0.3 g 3 次每日及常規康復治療1 次每日，治療組在對照組方案加rTMS 治療（CCY-I 型，武漢依瑞德公司生產)，選用“8”字治療線圈。刺激靶點為初級運動皮質(M1 區)，給予rTMS 靜息運動閾值刺激（頻率10 Hz強度80%）。2 組患者每天治療1 次，連續5 天，共治療4 周。受試者戴耳罩以保護聽力。治療前后觀察患者有無不適感。對照組在相同腦區給予假刺激。

1.4 觀察指標 疼痛評分 采用目測類比法(VAS)進行患者疼痛程度評分，通過數據評分分析對實驗組和對照組對疼痛改善的效果進行評價。

情緒評定 焦慮程度評定采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)，抑郁程度評定采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)。由2 名評定員進行聯合檢查獨立評分，對實驗組和對照組同時對焦慮、抑郁程度改善的效果進行比較。

1.5 統計學方法 使用SPSS 17.0 版統計軟件進行數據統計學處理。計量資料用（）表示，組內數據比較采用配對樣本t 檢驗，組間數據比較采用重復測量方差分析，P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

治療前分別比較兩組患者VAS 評分、HAMA評分、HAMD 評分，差異均無統計學意義(P＞0.05)，治療后實驗組及對照組的VAS 評分均較治療前降低(P＜0.05)，且實驗組較對照組治療后低，組間比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后，實驗組及對照組的HAMA、HAMD 評分均較前降低，且實驗組較對照組治療后低，組間比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前及治療后VAS 評分、HAMA 評分、HAMD 評分比較

3 討論

脊髓損傷后NP 癥狀重，病程時間長，處理棘手，僅部分患者對單一藥物治療有一定療效，單一藥物治療療效差、耐受性差，而新型有效的藥物還有待進一步研究。目前脊髓損傷后NP 的機制尚不明確，新的研究發現脊髓損傷將誘發神經膠質細胞、神經元細胞的活化，激活的神經元細胞和神經膠質細胞釋放一系列活性物質，啟動跨膜結合蛋白的相關通道，正性調節神經元活動促進疼痛遞質的傳遞[5]。這表明NP 患者存在中樞神經興奮性增高及感覺通路傳導失調。

重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)技術是利用時變磁場在大腦神經元中產生感應電流，調節神經活動及電位變化，并通過調節神經元興奮性而用于治療各種疾病的無創神經調控技術。Lefaucheur 等的研究發現，慢性NP 與運動皮質去抑制有關，而高頻(頻率＞5Hz)rTMS 則具有興奮腦皮質的作用，高頻rTMS 可通過恢復皮質抑制而有效緩解疼痛[6]。多個研究表明M1 區高頻rTMS 對NP 有緩解 作用[4，7-8]，Chen-Guang Zhao 等的研究表明，運動皮質M1 區10 Hz rTMS 可減輕SCI 早期急性神經病理性疼痛，可調節中樞神經系統眾多區域突觸傳遞的調節因子的分泌[9]。Shen Z 等的研究表明，rTMS 對運動皮質SCI 后NP 在rTMS 療程結束后2～6 周疼痛緩解效果仍明顯好于假rTMS 組[10]，表明rTMS 在SCI 后NP 的早期及中期治療中均有效果。高頻rTMS 刺激大腦M1 區治療疼痛在2014 年已被歐洲指南作為A 級證據推薦[1]。研究表明rTMS 治療疼痛的病理生理機制：（1）改變大腦皮質的興奮性，抑制感覺通路經脊髓丘腦通路的傳遞而減輕疼痛[11]；（2）改變腦神經遞質表達[6]；（3）改變腦灌注和腦代謝[12]；（4）減低背根神經節的神經元型一氧化氮合酶的合成表達，減低星形膠質細胞的一氧化氮/環鳥苷酸途徑的激活等[3]。

本研究選取36 名脊髓損傷患者，對照組給予加巴噴丁藥物治療輔助常規康復訓練，實驗組在對照組基礎上在患者M1 區給予高頻（10 Hz）rTMS，結果顯示，對照組疼痛程度、抑郁焦慮情緒有所改善；實驗組患者疼痛程度、焦慮抑郁情緒均明顯改善，表明加巴噴丁聯合rTMS 較單一加巴噴丁治療NP 可獲得更好的緩解效果，同時能較大程度上減輕患者焦慮抑郁情緒，且治療組情緒緩解程度優于對照組，表明焦慮、抑郁情緒的緩解和疼痛程度緩解正相關。NP 一定程度上受睡眠、抑郁情緒的影響，當脊髓損傷后的疼痛程度的改善，患者的焦慮及抑郁情緒也出現好轉。也有研究表明，rTMS 治療可以影響杏仁核，通過對神經網絡的直接作用從而調節情緒，從而間接的影響鎮痛效果[13-14]。

第二代抗癲癇藥加巴噴丁，是目前治療神經性疼痛常用藥物之一，是神經遞質-氨基丁酸類似物，產生抑制效應從而緩解疼痛。但長期服用可有嗜睡、眩暈、周圍性水腫、行走不穩、疲勞感等副作用[15]，單一用藥（0.3 g 3 次每日）疼痛緩解程度低，藥物加量后副作用亦隨之加重。本治療方案采用加巴噴丁聯合rTMS 治療NP，結果表明加巴噴丁（0.3 g 3 次每日）聯合rTMS 治療NP 較單一加巴噴丁藥物治療效果更佳，表明高頻rTMS 刺激M1區具有減輕脊髓損傷患者NP 的作用，同時可較大程度緩解患者情緒障礙。本研究還存在一些不足：（1）納入的脊髓損傷患者未進行損傷分級；（2）樣本量較小，僅為單中心研究；（3）隨訪時間偏短，未能確定經rTMS 治療NP 的遠期療效。