頸動脈幾何形態
——60歲及以下無高危因素人群顱內動脈粥樣硬化的潛在預測指標

劉伊桐，黃燕琪，李明利，馮逢，高山，徐蔚海2，

卒中是全世界引起居民死亡和殘疾的第二大病因[1]，老年人是高發人群，然而，全世界每年仍有超過200萬青中年發生缺血性卒中事件[2]。青中年作為社會發展的主力，卒中的發生將導致其喪失勞動力，為社會經濟發展帶來重創，青中年卒中后生存年限較老年人更長，這將進一步加重社會及家庭的負擔。此外，流行病學研究表明，青中年人群卒中的發生率和在總卒中人群中所占的比例正逐漸上升（每10例卒中患者中1例為青中年）[3]。由此可見，青中年卒中的預防和干預刻不容緩。

對中國人群而言，顱內動脈粥樣硬化是最常見的卒中病因之一（占33%～50%）[4]。一項基于中國人群的研究提示，顱內動脈粥樣硬化亦是青年卒中的主要病因之一（約35%）[5]。目前，顱內動脈粥樣硬化的危險因素尚存在爭議，相對明確的危險因素包括高齡、高血壓、高脂血癥等[6]。然而，對于青中年且無傳統心腦血管高危因素人群，顱內動脈粥樣硬化仍缺乏較好的預測指標，對這一人群進行顱內動脈粥樣硬化危險因素的探討有利于識別青中年卒中危險人群，從而有利于早期干預，降低青中年的卒中風險。

本研究基于頭頸聯合HR-MRI檢查，擬探索在60歲以下無傳統心腦血管高危因素人群中，頸動脈幾何形態與大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）粥樣硬化的相關性，尋找MCA粥樣硬化的潛在預測指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析北京協和醫院2018年1月-2019年2月與廣東省人民醫院2019年8月-2020年1月就診于神經科，且行頭頸血管HR-MRI檢查的所有病例。

入組標準：①年齡≤60歲；②未曾有過心腦血管系統傳統危險因素病史（包括高血壓、高脂血癥、糖尿病和吸煙史）。

其中高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），和（或）舒張壓≥90 mmHg；高脂血癥定義為血漿TC≥240 mg/dL，或LDL-C≥130 mg/dL，或TG≥130 mg/dL；糖尿病定義為空腹血糖≥126 mg/dL，或隨機血糖≥200 mg/dL且伴有高血糖癥狀，或糖化血紅蛋白≥6.5%。吸煙史定義為曾有過吸煙行為。

排除標準：①未包全完整的前循環頭頸血管[包括頸總動脈末段、頸外動脈起始段、頸內動脈（internal carotid artery，ICA）全程及MCA M1段]；②存在非動脈粥樣硬化性血管疾病（包括血管炎、夾層、煙霧病等）；③MCA閉塞或ICA重度狹窄；④圖像質量差，影響管壁觀察及頸動脈形態參數測量。

由于雙側ICA形態存在較大異質性，本研究定義單側前循環動脈（包括同側ICA及MCA）為同一動脈單位。根據MCA M1段是否存在粥樣硬化斑塊，將動脈單元分為MCA粥樣硬化（+）組和MCA粥樣硬化（-）組。記錄兩組動脈單元的人口學信息，包括性別和年齡。

1.2 設備與方法 采用GE Discovery 750 3.0T MRI搭配32通道頭頸聯合線圈及西門子MAGNETOM Skyra 3.0T MRI搭配20通道頭顱線圈和2個8通道頸部線圈的掃描設備。所有患者取仰臥位，行頭頸聯合3D T1WI各向同性CUBE或SPACE序列MRI掃描。①GE CUBE序列：重復時間（repetition time，TR）567 ms，回波時間（echo time，TE）16 ms，視野（field of view，FOV）20.4 cm，矩陣320×256，零充填技術（zero-fill interpolation，ZIP）512，層厚0.8 mm，刺激次數1次，激勵模式：選擇性激勵（selective excitation），分辨率：0.4 mm×0.4 mm×0.4 mm；②西門子SPACE序列：TR 700 ms，TE 15 ms，FOV 22 cm，矩陣384×384，ZIP 512，層厚0.6 mm，刺激次數1次，激勵模式：非選擇性激勵（non-selective excitation），分辨率：0.6 mm×0.6 mm×0.6 mm。

1.3 圖像處理 所有圖像均導入OsiriX MD v.10.0.0圖像處理軟件進行重建與測量。

1.4 頸動脈幾何形態參數測量 利用OsiriX MD軟件多平面重組（multiplanar reformation，MPR）功能對原始圖像進行重建，選取最佳測量平面進行幾何形態參數的測量。

1.4.1 頸動脈分叉夾角 經MPR重建出ICA與頸外動脈（external carotid artery，ECA）管腔中線縱截面，此截面中ICA與ECA內側壁連線所成夾角，定義為頸動脈分叉夾角（圖1A）。

1.4.2 頸動脈分叉處管腔面積比值 經MPR分別重建出頸總動脈（common carotid artery，CCA）末端、ECA起始部、ICA球部末端以及ICA距離頸動脈分叉20 mm處的管腔橫截面，分別測量此4處管腔面積，其中ICA球部末端與ICA距離頸動脈分叉20 mm處的管腔面積均值為ICA管腔面積（圖1A）。計算ICA與CCA管腔面積的比值與頸動脈分叉流出道（ICA+ECA）與流入道（CCA）管腔面積的比值。

1.4.3 ICA顱外段形態分型 使用OsiriX MD軟件中的曲線路徑工具，手動勾畫頸內動脈中心線。沿中心線確定頸內動脈彎曲處，經MPR重建出所有彎曲處縱截面，沿彎曲處兩側中心線做延長線，測量延長線相交處角度，根據此角度進行頸內動脈顱外段形態分型：①若無或僅有1處彎曲，且彎曲角度＞90°，歸為平滑型；②若有1處以上彎曲，且所有彎曲角度均＞90°，或形成卷曲，歸為迂曲型；③若有至少1處彎曲形成＜90°扭折，歸為扭折型（圖1B）。

1.4.4 ICA顱內段形態分型 頸內動脈顱內段包含4處彎曲，由近至遠分別是后曲、外曲、內曲及前曲。既往大體研究提示4處彎曲中，第3處彎曲——內曲在人群中變異度最大[7]，由于顱內段迂曲程度大難以測量，故以第3處彎曲矢狀位上投影所成角度進行頸內動脈顱內段形態分型：①＞95°，歸為鈍角型；②85°～95°，歸為直角型；③＜85°，歸為銳角型（圖1C）。

圖1 頸動脈幾何形態參數測量及分型

1.5 MCA粥樣硬化斑塊識別 由于入組病例已除外非動脈粥樣硬化性血管疾病，故粥樣硬化斑塊定義為管壁偏心增厚，且最厚處管壁大于最薄處的2倍[8]。經MPR沿MCA M1段走行重建血管橫截面，在標準正交橫截面上進行斑塊識別。若MCA M1段上存在1處及以上粥樣硬化斑塊，則該MCA所在血管單位歸為MCA粥樣硬化（+）組，若MCA M1段上不存在粥樣硬化斑塊，則歸為MCA粥樣硬化（-）組。

1.6 一致性檢驗方法 上述參數由一名對所有臨床數據不知情的放射科醫師進行圖像分析。頸部血管幾何形態參數的測量和MCA粥樣硬化斑塊的判定隔開1個月分別進行，且互盲。閱片者于1個月后再次閱片并行參數測量和粥樣硬化斑塊判定。出現結果明顯不一致時，再隔1個月后進行第3次測量及判定，并以第3次結果為準。閱片者前兩次測量結果中，隨機選取20個血管單位測量結果進行觀察者內一致性檢驗。同時，由另一名對所有臨床數據及測量數據不知情的高年資（工作年限＞15年）放射科醫師對上述20個血管單位進行測量，其結果與前一名閱片者首次結果進行觀察者間一致性檢驗。對于動脈管腔面積及斑塊識別的一致性，已在既往研究中進行檢驗，一致性結果均較好[9-10]。

1.7 統計學方法 采用SPSS 21.0、Stata/SE 15.1及Prism 9軟件對數據進行統計分析及可視化。連續變量以M（P25～P75）表示，兩組間單因素比較采用Mann-WhitneyU檢驗。分類變量以百分比（%）表示，根據期望頻數分析，兩組間單因素比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。對于單因素分析中有意義的因素（P＜0.05），采用logistic回歸建模的方式，并對有意義的人口學參數（P＜0.1）進行混雜因素校正，探索MCA粥樣硬化的獨立相關因素。再進一步將獨立相關因素與有意義的人口學參數（P＜0.1）納入多因素logistic回歸分析（逐步退后法），計算OR值及95%CI，并繪制ROC曲線，計算最佳截斷值、敏感度、特異度以及AUC，以探索頸動脈幾何形態預測MCA粥樣硬化的價值。P＜0.05定義為差異有統計學意義。根據變量類型，觀察者間及觀察者內一致性檢驗采用Cohen’s Kappa系數或組內相關系數進行評估，定義＜0.40為一致性較差，0.40～0.75為一致性中等，＞0.75為一致性較好。

2 結果

2.1 基線臨床資料 本研究回顧了441例患者的882個前循環動脈血管單位（包括同側ICA及MCA），依據入排標準，最終納入來自90例患者的150個前循環動脈單位，其中MCA粥樣硬化（+）組37個（24.7%），MCA粥樣硬化（-）組113個（75.3%）。

相比于MCA粥樣硬化（-）組，MCA粥樣硬化（+）組年齡＞45歲的患者比例更高（51.4%vs. 30.1%，P=0.021），而兩組間性別差異無統計學意義（P=0.146）（表1）。

表1 兩組間人口學信息的比較

2.2 兩組間頸動脈幾何形態的單因素分析MCA粥樣硬化（+）組與MCA粥樣硬化（-）組幾何形態特征的比較見表2。納入的病例中，頸動脈分叉夾角為35.8°（25.2°～48.3°）。相比于MCA粥樣硬化（-）組，MCA粥樣硬化（+）組的頸動脈分叉夾角更大（41.2°vs. 32.6°，P=0.026）。此外，兩組ICA與CCA管腔面積比值、流出道與流入道管腔面積比值差異無統計學意義。最常見的ICA顱外段形態為迂曲型（97/150，64.7%），其次為平滑型（42/150，28.0%），扭折型最少（11/150，7.3%）。MCA粥樣硬化（-）組平滑型比例較MCA粥樣硬化（+）組相對更高（31.9%vs. 16.2%），而MCA粥樣硬化（+）組則迂曲型（73.0%vs. 61.9%）及扭折型（10.8%vs. 6.2%）比例更高，但兩組間ICA顱外段形態比例差異無統計學意義。ICA顱內段第3處彎曲最常見的形態為鈍角（77/150，51.3%），直角和銳角出現頻率相仿，分別為23.3%（35/150）和25.3%（38/150），兩組間各型ICA顱內段形態比例差異無統計學意義。

表2 兩組間頸動脈幾何形態的比較

2.3 頸動脈幾何形態的多因素分析 將頸動脈分叉夾角與年齡納入logistic回歸全模型，進行混雜因素校正，結果提示更大的頸動脈分叉夾角與MCA粥樣硬化獨立相關（頸動脈分叉夾角每增加10°，OR1.232，95%CI1.007～1.507，P=0.042）（表3）。同時，將頸動脈分叉夾角與年齡納入逐步退后logistic回歸模型，結果提示頸動脈分叉夾角可作為MCA粥樣硬化的獨立預測指標（每增加10°，OR1.276，95%CI1.050～1.550，P=0.014）（表3）。評估頸動脈分叉夾角對MCA粥樣硬化的預測效能，繪制ROC曲線，結果顯示，AUC為0.622（95%CI0.515～0.730），最佳截斷值為37.0°，敏感度為57.5%，特異度為64.9%（圖2）。

圖2 頸動脈分叉夾角預測大腦中動脈粥樣硬化的ROC曲線

表3 頸動脈分叉夾角的多因素logistic分析

2.4 一致性檢驗 頸動脈分叉夾角、ICA顱外段分型和顱內段分型的觀察者內一致性分別為0.99（95%CI0.96～0.99）、1.00（95%CI1.00～1.00）和1.00（95%CI1.00～1.00）；觀察者間一致性分別為0.86（95%CI0.66～0.94）、1.00（95%CI1.00～1.00）和1.00（95%CI1.00～1.00）。

3 討論

本研究發現，在60歲及以下無傳統心腦血管高危因素的人群中，頸動脈幾何形態在MCA粥樣硬化（+）和MCA粥樣硬化（-）病例之間存在差異，MCA粥樣硬化病例頸動脈分叉夾角更大。經混雜因素校正后，發現頸動脈分叉夾角與MCA粥樣硬化獨立相關，且可作為獨立預測指標預測MCA粥樣硬化的發生。

既往研究表明，在中國青年人群中，顱內動脈粥樣硬化是缺血性卒中的主要病因之一[5]。一項納入59 736例患者的薈萃分析顯示，顱內動脈粥樣硬化的危險因素包括高齡、代謝綜合征、糖尿病、高血壓、高血脂、高低密度脂蛋白等[6]。與老年人群相比，60歲以下人群高血壓、糖尿病、高血脂等基礎疾病的發生率較低[11]。對于非高齡且無傳統心腦血管高危因素的人群，目前暫缺少對顱內動脈粥樣硬化危險因素的相關研究。本研究發現該人群中頸動脈分叉夾角與MCA粥樣硬化斑塊獨立相關，并嘗試將頸動脈分叉夾角作為MCA粥樣硬化的預測因子，獲得57.5%的敏感度以及64.9%的特異度，AUC為0.622（95%CI0.515～0.730）。近年來，青中年卒中的病因、危險因素及相關防治在國內得到日益廣泛的重視[12]，盡管本研究中頸動脈分叉夾角對MCA粥樣硬化的敏感度及特異度偏低，可能與預測因子數量較少，或其他未知危險因素有關，但面對目前尚缺乏明確無傳統高危因素人群顱內粥樣硬化預測因子的現況，本研究做出了初步的探討，為未來的研究提供了思路。

動脈幾何形態對管壁粥樣硬化形成的影響，主要是通過改變腔內血流動力學實現的。動脈的分叉導致局部低剪切力區域的形成，促進了粥樣硬化的發生[13]。大部分學者聚焦于動脈幾何形態與局部粥樣硬化形成的關系，而葡萄牙Pinho的團隊[14]則在其研究中觀察到冠脈系統中，冠脈近端的幾何形態可引起遠端血流動力學的改變。本研究發現頸動脈分叉夾角與顱內動脈粥樣硬化相關，這提示在頭頸動脈系統可能也存在類似的動脈近端幾何形態對遠端血流的影響。同時，由于本研究排除了高齡以及存在傳統心腦血管高危因素的人群，這提示在沒有傳統高危因素的條件下，管腔內血流動力學情況可能會成為動脈粥樣硬化形成的重要因素，其作用及可能機制值得進一步探索。

除頸動脈分叉夾角外，Chen等[15]和Strecker等[16]的研究表明，頸內動脈嚴重迂曲也能促進粥樣硬化的形成。本研究中，可能由于樣本量的限制，MCA粥樣硬化（+）與MCA粥樣硬化（-）兩組間ICA顱外段分型的差異未表現出統計學意義，但可以觀察到在MCA粥樣硬化（+）組中，ICA顱外段平滑型所占比例較低，而迂曲型、扭折型所占比例較高，該趨勢與以往研究結果相符。這提示在無傳統高危因素人群中，ICA顱外段幾何形態對顱內動脈粥樣硬化可能也存在一定的預測價值。

本研究仍存在一定的局限性：首先，本研究為單中心回顧性研究，可能存在選擇偏倚，且病例數較少，部分亞組樣本量較小，多中心、前瞻性、大樣本的隊列更有利于揭示頸動脈幾何形態與顱內動脈粥樣硬化間的相關性，并進一步探究其因果關系。其次，由于ICA顱外段高度迂曲，本研究以第3處彎曲矢狀位上投影形態進行分型，可能丟失部分形態學信息，ICA顱外段是顱內動脈與顱外動脈交界區域，其形態對顱內血流動力學的影響值得進一步探討。

綜上，對于60歲及以下無傳統心腦血管高危因素人群，頸動脈幾何形態與顱內動脈粥樣硬化相關，其中頸動脈分叉夾角與MCA粥樣硬化獨立相關，且可在一定程度上預測MCA粥樣硬化的發生，有望成為顱內動脈粥樣硬化的有效影像學標志物。本研究為60歲以下無傳統心腦血管高危因素人群的顱內動脈粥樣硬化危險因素研究提供了新思路，頸動脈幾何形態對青中年卒中的防治價值值得進一步探究。

【點睛】對于60歲及以下無傳統心腦血管高危因素人群，頸動脈分叉夾角與大腦中動脈粥樣硬化獨立相關，有望成為顱內動脈粥樣硬化的有效影像學標志物。