絕經激素治療與卒中相關性的meta分析

曹雨停，范文娟，王春雪，陳瑛

隨著社會發展和醫療技術的進步，人們的預期壽命延長，婦女將有1/3的生命歷程是在絕經后度過的。圍絕經期綜合征（menopausal syndrome，MPS）指婦女絕經前后因性激素波動或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀，好發于45～55歲的婦女。絕經激素治療是治療絕經相關癥狀以及預防相關疾病最有效的方法。

自20世紀40年代激素治療被首次提出以來，相關的風險與益處使其經歷了幾次大起大落。在之前的基礎實驗及臨床試驗中，觀察到了激素治療對于血脂改善、骨質疏松的預防以及對心腦血管疾病的保護作用[1]。在卒中動物模型中，雌激素治療展現出的絕對益處使得人們一度使用絕經激素治療來預防心腦血管疾病事件的發生[2]。然而，21世紀初的婦女健康倡議試驗（women’s health initiative，WHI）打破了人們在激素治療對于心腦血管獲益上的傳統看法[3]，人們開始重新審視絕經激素治療的益處和風險，尤其是對卒中的影響至今仍存在爭議。

1 資料與方法

1.1 數據來源 檢索時限為建庫至2 0 2 2年1月5日，使用以下檢索策略在P ubMe d、Cochrane Library、Embase數據庫進行文獻檢索。設置的檢索策略如下：（“estrogen therapy”OR“hormone replacement therapy”OR“hormone therapy”OR “menopausal hormone therapy”）AND（“cerebrovascular disorder”OR“stroke” OR“strokes”）。

1.2 文獻入排標準 納入標準：健康絕經后女性采取口服絕經激素治療的隨機對照試驗和絕經后女性采取絕經激素治療的觀察性研究。

排除標準：①針對某一特殊人群（冠心病、心房顫動等疾?。╅_展的隨機對照試驗或觀察性研究；②重復數據的試驗；③無對照組的研究；④無卒中相關詳細結局的研究；⑤動物實驗。

1.3 數據的提取 兩位作者根據文獻的標題與摘要對檢索的所有文獻進行獨立查閱與評估。對于存在不確定和爭議的文獻，及時溝通并與本文的通信作者進行商量，并做出最終決定。從試驗中提取的數據如下：納入研究發表的年份、第一作者；研究人群的年齡（年齡范圍或平均年齡）、樣本量、激素治療方案、劑量和方式、絕經期激素治療的持續時間或隨訪時間；結局，包括缺血性卒中、出血性卒中以及其他類型的卒中。

1.4 質量評估 根據Cochrane風險偏倚評估工具評估隨機對照試驗的質量，使用紐卡斯爾-渥太華量表評估觀察性研究的質量。

1.5 結局終點 在觀察性研究中，排除了既往使用激素治療的人群，將目前使用絕經激素治療的人群與從未使用過絕經激素治療的人群進行比較。兩項meta分析主要的結局終點是試驗結束或是隨訪結束時卒中發病情況。

1.6 統計學方法 所有的統計分析采用Stata 17和RevMan 5.3軟件完成。在meta分析中使用Q檢驗和I2檢驗對研究的異質性進行分析。若Q檢驗的P＞0.1且I2檢驗中I2＜50%表示無異質性，采用固定效應模型（Mantel-Haenszel方法）分析，反之使用隨機效應模型（DerSimonian-Laird方法）分析。使用RR和95%CI比較激素治療組與對照組卒中發生情況，評估絕經激素治療與卒中之間的關系。如果95%CI包括1則無統計學意義，反之具有統計學含義。其中RR＞1表示激素治療組發生卒中的風險高于對照組，若RR＜1則相反。敏感性分析衡量文獻的質量和判斷異質性的來源，評估meta分析合并結果的穩健性，采用Stata 17軟件將各組中的試驗逐一剔除，比較剔除某一研究后的效應量與剔除前的差異。使用漏斗圖、Egger檢驗和Begg檢驗來檢測發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 通過上述的關鍵詞在PubMed、Cochrane Library、Embase進行檢索，并通過閱讀文獻方式獲得相關文獻共計2424篇，最終篩選出符合入選標準的隨機對照試驗7篇，觀察性研究4篇。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究（隨機對照試驗）的meta分析結果

2.2.1 一般特征 本研究納入7項隨機對照試驗[3-9]，一般特征如表1所示。Angerer等[4]、PEPI研究[5]、Schierbeck等[6]和Veerus等[7]的4項研究均表明絕經激素治療與卒中之間無明顯相關性。在Anderson等[3]、Rossouw等[8]和Cummings等[9]的3項研究中，試驗對象的平均年齡均超過60歲，相對應的絕經年限均超過10年，絕經激素治療組與對照組發生卒中的HR＞1且具有統計學意義，表明絕經激素治療會增加卒中事件的發生。

表1 健康絕經后女性進行激素治療隨機對照試驗meta分析中的各項研究一般特征和卒中相關結局

2.2.2 卒中事件 接受絕經激素治療的18 337例健康女性中共有332例（1.81%）發生卒中，對照組17 439例中共有234例（1.34%）發生卒中。各隨機對照試驗之間沒有顯著的異質性[Q（6）=3.98；P=0.68；I2=0]，采取固定效應模型。meta分析顯示接受絕經激素治療的健康女性發生卒中事件的風險更高（RR1.40，95%CI1.19～1.65）（圖2）。

圖2 健康的絕經后女性進行激素治療隨機對照試驗meta分析的森林圖

2.2.3 敏感性分析 絕經激素治療隨機對照試驗meta分析的敏感性分析結果顯示，合并后的方向和幅度并沒有因排除某項研究而發生顯著變化（圖3），證明了分析的可靠性。

圖3 健康的絕經后女性進行激素治療隨機對照試驗meta分析的敏感性分析

2.2.4 發表偏倚分析 漏斗圖基本對稱（圖4），無明顯的發表偏倚。使用Egger檢驗和Begg檢驗進行校對，在Egger檢驗中P=0.83，在Begg檢驗P=1，兩者P＞0.05，提示無明顯的發表偏倚。

圖4 健康的絕經后女性進行激素治療隨機對照試驗meta分析的漏斗圖

2.2.5 質量評價 根據Cochrane手冊質量評價標準對所有絕經激素治療隨機對照試驗進行質量評估，其中3項研究為低偏倚風險，2項研究為中偏倚風險，2項研究為高偏倚風險（圖5）。

圖5 健康的絕經后女性進行激素治療隨機對照試驗meta分析的偏倚風險總結圖

2.3 納入研究（觀察性研究）的meta分析結果

2.3.1 一般特征 研究共納入4篇觀察性研究[10-13]，一般特征如表2所示。

表2 絕經后女性進行激素治療觀察性研究meta分析中各研究的一般特征和卒中相關結局

2.3.2 卒中事件及敏感性分析 將4項絕經激素治療的觀察性研究進行匯總分析，發現存在嚴重的異質性[Q（3）=31.67，P＜0.01，I2=90.53%]（圖6）。進行敏感性分析時發現在剔除Prentice等[12]婦女健康倡議的觀察性研究之后，異質性結果為[Q（2）=1.27，P=0.53，I2=0]，與之前的研究相比，異質性出現了顯著的變化。綜合考慮，以上4項觀察性研究的meta分析的重度異質性來源于Prentice等[12]的研究（圖7）。剔除Prentice等[12]的研究后，meta分析納入了3項研究，167 770例健康女性中共有1425（0.84%）例發生卒中。接受絕經激素治療的61 117例健康女性中共有513例（0.84%）發生卒中，對照組106 653例中共有912例（0.86%）發生卒中。絕經激素治療組與對照組之間差異無統計學意義（RR0.96，95%CI0.86～1.07）（圖8）。

圖6 絕經后女性進行激素治療觀察性研究meta分析的森林圖

圖7 絕經后女性進行激素治療觀察性研究meta分析的敏感性分析

圖8 絕經后女性進行激素治療觀察性研究meta分析的森林圖（剔除Prentice等[12]的婦女健康倡議研究后）

2.3.3 發表偏倚 由于納入的絕經后女性進行激素治療的觀察性研究太少，因此未使用漏斗圖、Egger檢驗和Begg檢驗來評估發表偏倚。

2.3.4 觀察性研究的質量評價 在觀察性研究中使用紐卡斯爾-渥太華量表對其進行質量評價，Grodstein等[10]研究和L?kkegaard等[13]研究在暴露組的代表性、暴露因素的確定方法和確定研究起始尚無要觀察的結局指標方面均不得分，此外，在設計和統計分析時考慮暴露組和未暴露組的可比性方面L?kkegaard等[13]研究多得1分，最后Grodstein等[10]研究和L?kkegaard等[13]研究分別獲得5分和6分。Weiner等[11]研究和Prentice等[12]研究在確定研究起始尚無要觀察的結局指標方面均不得分，兩項研究最后均獲得8分。4項研究質量均較高。

3 討論

流行病學數據表明，在50歲以前，卒中的發病率存在明顯的性別差異，男性卒中患者顯著多于女性，而50歲以后卒中發病率無明顯的性別差異。研究認為產生這種變化的原因是大部分女性在50歲以后處于絕經狀態，體內的雌激素水平銳減，女性失去了雌激素的保護作用。

在之前的研究中觀察到絕經激素治療可以降低血液中的TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C的水平，且與激素劑量和激素給藥方式存在相關性，劑量越大對血脂影響越大，口服激素治療優于經皮激素治療[14-15]。CRP是急性心腦血管事件發生的一個重要的獨立危險因素。絕經激素治療與女性代謝綜合征的meta分析顯示，絕經后激素治療顯著升高血液CRP水平，同樣存在劑量依賴性[16]；該分析還表明絕經激素治療可以降低血液中的纖維蛋白原及纖溶酶原激活物抑制劑-1水平，此效應僅存在于口服激素治療組[16]。絕經激素治療會升高絕經后女性D-二聚體和纖溶酶原濃度并降低抗凝血酶濃度，促進凝血系統及纖溶系統的激活[17]。動物實驗證實腦血管中存在雌激素受體-α（estrogen receptor-α，ER-α），雌性小鼠切除卵巢后ER-α水平明顯下降，補充雌激素后ER-α水平顯著上升，并減少蛋白酶體對其的降解[18]。雌激素可以通過經典的ER-α誘導的基因轉錄激活NO合酶的生成，從而進一步生成和釋放NO，或是通過非基因途徑直接促成NO的快速生成與釋放，從而擴張血管以及抑制單核細胞黏附、平滑肌細胞增殖和血小板聚集[18-19]。在腦缺血模型的動物實驗中，雌激素均可以通過激活Akt及其下游靶點Bad減少神經元細胞的死亡來發揮神經保護作用[20]。在發生缺血性損傷之后，雌激素可以直接、快速地使神經膠質細胞內鈣離子發生瞬變和振蕩，調節其激活細胞的能力以及產生營養因子的能力，進而發生神經保護作用[21-23]。

一項平均年齡為73歲的絕經激素治療的前瞻性觀察性研究中，激素治療組的卒中發病率較對照組降低47%（RR0.53，95%CI0.70～0.91）。在校正了卒中病史、冠心病病史、高血壓、肥胖、飲酒和吸煙等常見誘發卒中的危險因素后，激素治療的保護作用仍然存在[24]。女性雌激素卒中試驗（women’s estrogen for stroke trial，WEST）和心臟與雌孕激素治療的隨機對照試驗（heart and estrogenprogestin replacement study，HERS），均表明絕經激素治療與非致死性卒中和致死性卒中之間無明顯的相關性。在有卒中病史及心臟病病史的絕經后女性中，絕經激素治療不能提供所謂的保護作用[25-26]。婦女健康倡議研究顯示，無論是在子宮切除術后的女性中還是在具有完整子宮的女性中，絕經激素治療非但沒有減少卒中事件的發生，反而使其增加了[3，8]。

隨機對照試驗的meta分析結果提示健康女性進行絕經激素治療時增加卒中的發生。近年來絕經領域專家提出了“窗口”學說，即在絕經早期（絕經10年內或是＜60歲）進行激素治療可以獲得雌激素對于心血管和神經等各種保護作用，而絕經晚期激素治療增加靜脈血栓栓塞性疾病、缺血性卒中、癡呆等風險。需要注意的是，隨機對照試驗的meta分析中大多數試驗對象的平均年齡超過60歲，絕經年限超過10年，因此在年齡60歲以上的健康絕經后女性進行激素替代治療可能會增加卒中事件的發生，間接證實了“窗口”學說。這在基礎實驗中得到佐證，動物實驗發現，對3個月月齡和10個月月齡的大鼠進行雌激素治療，可以觀察到雌激素的神經保護作用，對24個月月齡的大鼠進行雌激素治療時非但沒有出現之前的神經保護作用，反而出現了更差的神經功能結局以及更高的死亡率。一個可能的機制是不論是自然衰老還是卵巢切除導致的長期雌激素缺乏均會導致ER-α水平的下降，使雌激素失去神經保護作用[27-28]。這一結果與Gu等[29]的meta分析結果一致，該研究還指出激素治療結束之后，卒中的發生不再增加。Marjoribanks等[30]的研究指出，女性接受3年絕經激素治療發生卒中的絕對風險由對照組的6/1000增加到絕經激素治療組的8/1000（95%CI6/1000～12/1000）；接受5.6年絕經激素治療，該比例從對照組的14/1000到絕經激素治療組的19/1000（95%CI15/1000～24/1000）；接受7.9年絕經激素治療，從對照組的21/1000到絕經激素治療組的28/1000（95%CI23/1000～34/1000）。

觀察性研究的meta分析結果顯示絕經后女性進行激素治療與卒中的發生之間無明顯的相關性。這在Kim等[31]的研究中同樣得到證實，進一步進行亞組分析時，口服激素治療組卒中發生風險增加，而經皮激素治療組卒中發生風險反而降低。對激素治療時間進行分層分析時，卒中的發生與激素治療時間之間無明顯的相關性。

隨機對照試驗和觀察性研究結局不同的原因可能有以下幾點：①兩個研究中人群的年齡不同，觀察性研究中的婦女普遍更年輕；②Matthews等[32]比較了觀察性研究中接受激素治療和未接受激素治療人群的一般特征，總結出接受激素治療的人群在基礎狀態下的血脂、血壓、血糖水平優于未接受治療者，且她們保持著更多的體育鍛煉和更好的生活習慣；③激素治療方式和劑量的差異，在隨機對照試驗采用的是口服激素治療，劑量多為常規劑量和大劑量，而在觀察性研究中，有一部分婦女采取的經皮激素治療或低劑量的口服激素治療[15-16，33-34]。

本研究的局限性：在絕經激素治療隨機對照試驗的meta分析中，激素治療的方式和激素的選擇上較單一。婦女健康倡議研究的人數在總人數中比例較大，研究結果對于整個研究結果影響較大。在觀察性研究的meta分析中，納入的研究太少無法進行發表偏倚的評估，不能排除發表偏倚對結局的影響。在這兩個meta分析中均未進行年齡、激素治療時間和激素治療類型的亞組分析。

絕經激素治療與卒中之間可能無明顯的相關性。對于需要進行絕經后激素治療的女性應當根據其年齡、絕經相關癥狀、高危因素等進行綜合考慮，權衡利益與風險，采取個體化治療。

【點睛】絕經激素治療與卒中之間可能無明顯的相關性。