腦白質高信號與孤立大腦中動脈重度狹窄或閉塞患者臨床預后的相關性研究

豆朋宇，班夢苛，貴永堃，包萬利，張平

缺血性卒中的高致死率和致殘率給社會帶來極大負擔[1]。大動脈粥樣硬化是缺血性卒中最常見的病因，其中大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）是最常見的病變血管，MCA重度狹窄或閉塞所致缺血性卒中往往病情較重，預后不良[2]。但臨床上，責任血管同樣為MCA的缺血性卒中患者，其預后卻可能從無癥狀到死亡，存在明顯差異。目前認為多種因素，如伴發疾病、側支循環狀態、再灌注治療等均可能影響此類患者的預后。腦白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）常與MCA狹窄并存，且其病變程度及范圍與腦動脈粥樣硬化的演變相關，被認為是新的可能影響缺血性卒中患者預后的影像學指標[3]。本研究探討WMH與孤立的MCA重度狹窄或閉塞所致缺血性卒中患者預后的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續納入2018年1月- 2020年7月于新鄉醫學院第一附屬醫院神經內科治療的MCA M1段重度狹窄或閉塞的急性缺血性卒中患者。納入標準：①年齡≥18歲； ②急性缺血性卒中，診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的標準[4]，且經頭顱MRI證實；③發病時間＜72 h；④此次發病的責任血管為孤立MCA M1段重度狹窄或閉塞（狹窄率≥70%）；⑤此次發病前mRS＜2分；⑥意識清楚，能配合完成各種影像學檢查及量表評分；⑦患者或家屬同意參與研究并簽署知情同意書；⑧完成發病后90 d和1年隨訪。排除標準：①非大動脈粥樣硬化性卒中；②接受靜脈溶栓或血管內治療；③伴有其他重要臟器功能障礙。本研究經新鄉醫學院第一附屬醫院倫理委員會審核通過（倫理批號：EC-021-154）。

1.2 研究方法

1.2.1 基線數據收集 本研究收集的臨床資料包括年齡、性別等人口學信息，入院時收縮壓、舒張壓和NIHSS，實驗室檢查指標，血管危險因素（既往高血壓[5]、糖尿病[6]、高脂血癥[7]、缺血性卒中、冠心病等病史以及吸煙和飲酒史）。實驗室檢查指標為入院第2日的空腹靜脈血液檢查，包括LDL-C、HDL-C、TC、TG、Hcy、空腹血糖、肌酐、糖化血紅蛋白。冠心病、缺血性卒中病史定義為正在服用相關藥物或曾在醫院確診。吸煙史定義為吸煙超過6個月，每日＞10支。飲酒史定義為飲酒超過6個月，攝入酒精量每日＞30 g或每周＞210 g。

1.2.2 血管狹窄率、側支循環評估方法 采用CTA/CTP檢查判斷患者的血管狹窄程度和側支循環狀態。使用Aquiliion ONE 320排容積CT進行CTA/CTP檢查。

孤立重度MCA狹窄或閉塞定義：新發缺血性卒中責任病灶為單側MCA，狹窄率≥70%，同側頸內動脈無明顯狹窄或狹窄率≤50%。

血管狹窄率判定：參照北美頸動脈內膜剝脫術試驗（North American symptomatic carotid endarterectomy trial，NASCET）狹窄率計算方法[8]：血管狹窄率=（1-Ds/Dn）×100%，其中Ds為MCA最狹窄處的血管管徑，Dn為正常的血管管徑，首選狹窄近心端正常管徑為Dn。本研究中重度狹窄為狹窄率70%～99%，閉塞為狹窄率100%。

側支循環不良：參照改良美國介入治療神經放射學會/介入放射學會（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology，ASITN/SIR）分級系統評價側支循環，0～2級為側支循環不良[9]。由2名神經影像科醫師盲法對狹窄率和側支循環進行評估，結果不一致時，由第3名副高以上職稱神經影像科醫師加入后會商確定。

1.2.3 腦白質病變等腦小血管病影像學評估患者入院24 h內完成頭顱MRI檢查，包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI序列。①WMH定義為T2WI或FLAIR序列上側腦室旁及深部白質對稱性的點狀、斑片狀或混合高信號。采用Fazekas評分評價側腦室旁和深部WMH評分，Fazekas總分為側腦室旁和深部WMH評分之和。側腦室旁WMH評分：0分，無病變；1分，帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分，病變表現為光滑的暈圈；3分，不規則腦室旁WMH累及深部白質。深部WMH評分：0分，無病變；1分，點狀病變；2分，部分病變開始融合；3分，病變大范圍融合。②腦微出血（cerebral microbleed，CMB）定義為T2WI序列上點狀（＜5 mm）、均勻、圓形的低密度病灶。③血管周圍間隙擴大（perivascular space，PVS）定義為基底節區或半卵圓中心T2WI序列上小的（＜3 mm）圓形或線狀高信號，FLAIR序列上無環形強化邊緣的低信號；④腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）定義為基底節、內囊、半卵圓中心或腦干內直徑3～20 mm的圓形或卵圓形病灶，在T2WI和FLAIR序列上呈高信號，DWI序列呈低信號。

1.2.4 隨訪和結局指標 由經過培訓的神經科醫師在入院時、卒中進展時評估NIHSS。發病90 d、1年時通過面對面或電話隨訪結局。

本研究的主要結局指標為發病90 d和1年時的神經功能結局。根據mRS將患者分為預后良好（mRS 0～2分）和預后不良（mRS＞2分）2組，單因素分析比較2組的基線指標、WMH等腦小血管病影像學指標、側支循環評級等資料，進一步采用多因素分析判斷預后不良的獨立危險因素。

本研究的次要結局包括卒中進展、發病90 d和1年卒中復發，其中卒中進展定義為發病3 d內，雖積極治療，神經功能缺損癥狀和體征仍逐漸進展，NIHSS評分較入院時增加≥3分[10]；卒中復發（缺血性卒中、TIA）定義為影像學檢查確定的，同側MCA分布區新發的血管源性的神經功能缺損[11]。采用單因素logistic回歸分析評估WMH與發病3 d內卒中進展、隨訪90 d和1年卒中復發的關系。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以表示，采用獨立樣本t檢驗進行組間對比；非正態分布的連續變量以M（P25～P75）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗進行組間對比；分類變量以率（%）表示，采用χ2檢驗進行組間對比。將單因素分析中P＜0.05的變量作為自變量，多因素logistic回歸分析評價預后不良的獨立危險因素。單因素logistic回歸分析WMH與卒中進展、卒中復發的相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 預后良好與預后不良組患者基線資料對比 研究期間共納入孤立MCA M1段重度狹窄或閉塞患者117例，其中男性74例，年齡26～82歲，平均60.6±9.9歲。90 d隨訪時，60例預后良好，57例預后不良，單因素分析顯示，預后不良組入院時收縮壓、入院時NIHSS、Fazekas總分、側支循環不良比例高于預后良好組，差異具有統計學意義。1年隨訪時，86例預后良好，31例預后不良，單因素分析顯示，預后不良組入院時收縮壓、入院時NIHSS、Fazekas總分、側支循環不良高于預后良好組，差異有統計學意義（表1）。

表1 預后良好與預后不良組患者基線資料對比

2.2 預后不良多因素logistic回歸分析 90 d隨訪結局的多因素logistic回歸分析顯示，Fazekas總分、入院時NIHSS、側支循環不良是預后不良的獨立危險因素。1年隨訪結局的多因素logistic回歸分析顯示，Fazekas總分、入院時NIHSS、側支循環不良是預后不良的獨立危險因素（表2）。

表2 90 d、1年隨訪時預后不良多因素分析結果

2.3 腦白質病變與卒中進展和復發的關系 3 d內卒中進展患者11例（9.4%），單因素logistic回歸分析顯示Fazekas總分（OR1.385，95%CI0.939～2.043，P=0.101）與卒中進展無相關性。90 d隨訪時卒中復發7例（5.9%），單因素logistic回歸分析顯示Fazekas總分（OR1.060，95%CI0.707～1.590，P=0.778）與90 d復發無相關性。1年隨訪時卒中復發11例（9.4%），單因素logistic回歸分析顯示Fazekas總分（OR1.262，95%CI0.866～1.837，P=0.225）與1年卒中復發無相關性。

3 討論

研究顯示，WMH的發生率隨著年齡增長而增加，60歲以上人群發生率可達到50%～98%，80歲以上人群發生率更高，甚至可達到100%[12]。WMH被認為是反映年齡、腦缺血、炎癥、血管危險因素等累積受損效應的標志物[13]。已有研究表明，WMH與癡呆、首次或復發缺血性卒中、腦出血和死亡風險增加有關，然而既往針對WMH與孤立MCA狹窄導致缺血性卒中預后關系的研究較少。

Henninger等[14]的研究發現，WMH可增加顱內大血管閉塞患者的不良功能預后率，且中重度WMH與更大的核心梗死體積或梗死擴大相關。Nam等[15]的研究發現，WMH可增加大動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者預后不良和卒中的復發風險，校正其他危險因素后，WMH是大動脈粥樣硬化性缺血性卒中預后不良和復發的獨立危險因素。Ryu等[16]的研究發現，WMH對不同TOAST分型缺血性卒中的影響不同，其中大動脈粥樣硬化性缺血性卒中合并嚴重WMH患者更易出現早期神經功能惡化，且90 d預后不良率最高。既往探討WMH對大動脈粥樣硬化性缺血性卒中預后影響的研究因為研究對象的入組標準不一致，研究方法，如對血管狹窄和WMH的判斷影像學檢查和標準不一致，因此結果也存在一定的異質性。為保證研究對象的均一性，盡量縮小混雜因素的影響，本研究所選的納入對象均為孤立MCA M1段重度狹窄或閉塞的缺血性卒中患者，研究方法為前瞻性設計，進行了統一標準的影像學檢查和結果判讀，因此得出的結果和結論更為嚴謹。本研究結果顯示，高Fazekas總分是MCA重度狹窄或閉塞的缺血性卒中患者90 d和1年預后不良的獨立危險因素。WMH與MCA重度狹窄或閉塞的缺血性卒中患者預后不良相關的機制可能為：MCA分支從側腦室上部下行供應半卵圓中心，其供血區同樣也是WMH高發區，WMH發病機制與腦部低灌注、血腦屏障破壞、腦血流自動調節功能受損等有關，WMH的存在可導致缺血性卒中缺血缺氧加重，影響神經功能恢復，最終導致缺血性卒中患者預后不良[17]。

既往研究發現，入院時NIHSS反映缺血性卒中患者發病時神經功能缺損的嚴重程度，是患者預后不良的獨立危險因素[18]。本研究結果顯示入院時NIHSS評分與MCA重度狹窄或閉塞患者預后不良獨立相關，與既往研究一致。還有研究發現，側支循環不良是MCA閉塞缺血性卒中梗死體積擴大和患者預后不良的預測因素[19]。本研究結果也顯示側支循環不良是MCA重度狹窄或閉塞患者預后不良的獨立危險因素。側支循環不良可導致供應MCA狹窄部位的血流下降，腦灌注不足，同時可能促進核心梗死體積擴大和梗死組織進展，導致不良預后。

本研究發現WMH可能是影響MCA重度狹窄或閉塞患者短期和長期預后的危險因素。Fazekas量表量化評估WMH嚴重程度，有助于早期評估患者預后，從而制訂相應的防治措施。本研究的局限性在于單中心研究的樣本量相對較小，結論的外推性不夠可靠。另外，本研究沒有進行灌注成像研究，沒有對WMH、側支循環狀態與MCA供血區灌注狀態的關系進行分析。

【點睛】本研究前瞻性地選擇孤立性MCA M1段重度狹窄或閉塞的急性缺血性卒中患者，進行了統一標準的頭顱MRI檢查及影像判斷，發現評估WMH的Fazekas總分升高與患者90 d和1年預后不良有關，但與卒中復發無明確相關性。