中醫藥治療艾滋病帶狀皰疹及后遺神經痛隨機對照試驗方法學及報告質量評價

江 月 余澤宇 鄭偌祥 藍惠娣 喬舒昱 韓 梅 曹卉娟 劉建平

(1 北京中醫藥大學循證醫學中心，北京,100029； 2 北京中醫藥大學中醫學院，北京,100029； 3 廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西,530011)

獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS)，簡稱艾滋病，是由人體感染人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)導致的自身免疫疾病。帶狀皰疹(Herpes Zoster，HZ)是水痘-帶狀皰疹病毒感染人體所致的急性感染性皮膚病，其病毒沿感覺神經侵入并潛伏。當感染者免疫功能低下，如免疫功能受損時，潛伏的水痘-帶狀皰疹病毒大量復制擴散，發生帶狀皰疹，主要表現為簇狀水泡沿神經分布擴散并帶來劇烈疼痛[1-2]。在艾滋病的多種并發癥中，帶狀皰疹及其后遺神經痛給患者帶來的痛苦較大，嚴重的甚至可能導致失明等身體殘疾，很大程度上影響患者生命質量[3]。

隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)是國際上公認的評價干預措施有效性最可靠的臨床研究類型，是療效評價的金標準。RCT質量由該研究發表文獻的方法學質量和報告規范程度決定[4-5]。本研究采用《臨床隨機對照試驗報告規范標準》(Consolidate Standards of Reporting Trials，CONSORT)聲明2010版、CONSORT擴展-草藥、《針刺臨床試驗干預措施報告標準》(Standards for Reporting Interventions in Clinical Trials of Acupuncture，STRICTA)清單對中醫治療HIV/AIDS并發帶狀皰疹的RCT進行質量評價[1-3]，旨在為今后合理設計高質量RCT提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database，CCD)、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)、PubMed、Cochrane圖書館、EMBASE via OVID、Web of Science等中英文數據庫。檢索時間為建庫至2021年5月24日。中文檢索關鍵詞包括“中醫藥”“針灸”“艾滋病”“帶狀皰疹”“隨機”等；英文檢索關鍵詞包括“HIV”“AIDS”“Chinese Medicine”“Acupuncture”“Herpes Zoster”“RCT”等。依照各檢索庫檢索式邏輯進行組合檢索，不做地區語言限制。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 RCT。

1.2.2 研究對象 HIV/AIDS并發帶狀皰疹的患者，年齡、種族不限。

1.2.3 干預措施 觀察組采用中藥單獨治療或聯合西醫常規治療，或采用中醫非藥物療法(針刺、艾灸、拔罐等)單獨治療或聯合西醫常規治療。中藥聯合中醫非藥物療法的研究不予納入。

1.2.4 對照措施 對照組采用西醫常規治療或空白對照。常規治療與觀察組聯合西醫常規治療療法一致。西醫常規治療包括抗病毒藥物、營養神經藥物、止痛藥等常規對癥治療措施。

1.2.5 結局指標 主要結局指標：疼痛指數視覺模擬評分法(Visual Analog Scale，VAS)，麥吉爾疼痛問卷；帶狀皰疹后遺神經痛發生率；世界衛生組織生命質量(World Health Organization Quality of Life，WHOQOL)評分。次要結局指標：帶狀皰疹治療治愈率(治愈：疼痛及皰疹完全消失；治愈率：治愈例數/總例數×100%)。

1.2.6 不良反應 包括藥疹、疾病外其他皮損、腹瀉腹痛、頭暈、惡心，以及患者死亡等。

1.3 診斷標準 HIV診斷標準：HIV陽性，或符合中華人民共和國國家艾滋病診斷標準，或經當地疾控部門登記確認為HIV感染者。帶狀皰疹診斷標準：遵照《中醫病證診斷療效標準》中蛇串瘡診斷和辨證標準，或經臨床確定符合帶狀皰疹臨床癥狀和體征。

1.4 資料提取 文獻初篩通過閱讀標題及摘要，再通過全文閱讀選擇納入文獻。團隊內2位作者為一組獨立進行背靠背式文獻篩選。如對文獻是否納入有分歧，先由組內討論并統一意見，如無法統一意見，則由團隊內第3位研究者協商決定。由2名研究者背靠背獨立完成，意見不一致時與第3位作者討論確定。參照CONSORT聲明2010版及CONSORT擴展-草藥和STRICTA清單預先制作資料提取表[6-8]，資料提取內容包括納入文獻基本特征、疾病診斷信息、研究對象納入和排除標準、研究對象基線特征、對照類型與干預措施、主要結局指標及其定義、結局測量時間點、隨訪、偏倚風險評價要素。必要時聯系原始研究作者獲取對本研究重要但未報告的信息。

1.5 偏倚風險評估與報告質量評價 使用Cochrane協作網發布的第2版偏倚風險評估工具(Risk of Bias Tool，RoB 2)對納入的臨床試驗進行質量評價[9]，內容包括隨機序列生成、盲法、分配隱藏、不完整結局、選擇性報告、其他偏倚(基線可比性)。參照CONSORT聲明2010版、CONSORT擴展-草藥版進行中藥治療相關報告質量評價，參照STRICTA清單進行針灸干預措施的報告質量評價[6-8]。根據相應評價工具中列舉的條目，統計符合每個條目報告標準的文獻數目并計算其百分比，統計該條目的報告率。統計單篇RCT完整報告的條目數占評價工具條目數的比例，計算各RCT的報告完整度。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索到文獻230篇，其中中文172篇，英文58篇，全文篩選后最終納入16篇文獻[10-25]。見圖1。

圖1 文獻篩選流程

其中12篇中醫藥治療HIV/AIDS并發帶狀皰疹[10-21]，4篇為HIV/AIDS并發帶狀皰疹后遺神經痛[22-25]。中醫藥治療HIV/AIDS并發帶狀皰疹的研究中，2篇為中藥對照抗病毒、支持治療[10-11]，8篇為中藥聯合抗病毒、支持治療對照抗病毒、支持治療[12-19]，2篇為針刺、艾灸對照抗病毒、支持治療[20-21]；中醫藥HIV/AIDS并發帶狀皰疹后遺神經痛的研究中，有1篇為中藥治療對照抗病毒、支持治療[22]，2篇為針刺、拔罐對照西醫常規治療[23-24]，1篇為針灸聯合西醫常規治療對照西醫常規治療[25]。

2.2 偏倚風險評估 7項研究報告了隨機序列生成方法，其中1項研究隨機序列生成方法為奇偶數交替入組，評為高偏倚風險[20]。3項研究報告了分配隱藏[10,17,19]。無研究使用安慰劑或假針刺，針對患者的盲法無法實現，評為高風險。所有研究結局指標均需要患者參與自評或者患者明顯可見(疼痛視覺模擬評分、皮損修復程度等)，對結局評價者的盲法均為高風險。所有研究的方案均未進行注冊，因此對結局報告的完整性無法評估，偏倚風險不清楚。有12項研究報告了主要、次要結局指標和不良反應相關結局與指標[10-12,14,16-21,23-24]，因此選擇性結局報告評為低偏倚風險。對于其他偏倚，1項研究納入排除標準不明確[22]，評為高偏倚風險，3項研究的對照組與觀察組基線數據混合報告[13,15,25]，偏倚風險不清楚。見表1。

表1 中醫藥治療HIV/AIDS并發帶狀皰疹及后遺神經痛RCTs的風險偏倚評估

2.3 報告的質量 根據CONSORT聲明2010版(共37條)，16篇納入研究整體報告質量有限，平均報告完整度僅為35.14%(13/37)，僅3篇研究的條目報告完整度達54.05%(20/37)[17-19]。根據CONSORT聲明擴展-草藥版中有關中草藥干預的部分(共16條)，12篇中藥研究報告質量稍好，平均報告完整度為50.00%，3篇研究的條目報告完整度達到75.00%(12/16)[10-12]。根據STRICTA清單，5篇針刺研究中有2篇報告完整度超過80.00%[23-24]。見表2。

表2 16篇RCT及干預措施報告完整度

中藥研究報告最全的條目為各流程受試者數、納入分析的受試者數、干預措施的給藥時間和方法、藥品類型，其余報告較完整的為研究開展的場所、研究結局、統計分析方法等；報告較少的條目為樣本量確定方法，基線資料細節列表等。見表3～4。

表3 基于CONSORT聲明2010版評價16篇RCT的報告質量

表4 基于CONSORT擴展-草藥版評價11篇中藥研究報告質量

針灸研究報告最全的條目為針刺治療的合理性，其余依次為針刺深度、穴位名稱(單雙側)、治療調整情況等。沒有研究對治療師背景和對照組細節進行描述。見表5。

表5 基于STRICTA清單評價5篇針灸研究報告質量

此外，納入研究時間跨度達20年，報告完整度逐年上升，其中以CONSORT聲明2010版發布時間為分界點，2010年前發表的有4篇，2010年后發表的有12篇。2010—2012年期間發表的研究報告完整度最高。此外，3篇學位論文的平均報告完整度達到55.86%[17-19]，12篇文獻發表的研究平均報告完整度僅為31.76%[10,12-25]。

3 討論

3.1 基于Rob2的方法學質量評價 納入研究方法學質量有限，部分偏倚風險高，主要原因包括：1)方案注冊情況與Rob2中隨機化過程中的偏倚、偏離預期干預、結果選擇性報告3個條目評價息息相關。本研究納入的RCT均沒有注冊方案，無法獲知招募調查人員或參與者是否做到分配隱藏，所有研究均評為可能存在偏倚風險。2)大多數研究使用有效率等復合結局評估干預效果，但現無證據顯示復合結局可有效反映治療療效，在結局測量的偏倚條目中部分被評為高偏倚風險或可能存在偏倚風險。

3.2 基于CONSORT聲明2010版的報告質量評價 納入研究整體報告質量較差，集中在如下幾方面。1)文題摘要與前言：沒有研究在標題中明確為隨機化的臨床試驗，且少有研究明確研究目的與假設，不利于檢索和研究結果的推廣。2)方法：有關試驗設計或結局指標方面，由于缺乏注冊，沒有研究報告試驗啟動后是否做出重要改變及改變的理由與細節。嚴重缺乏對樣本量測算方法的報告，中期分析報告比例嚴重偏低。合適的樣本量是保證研究結果具有可靠性效度的重要前提與舉措，在保證研究結果穩定性的同時，也避免了臨床試驗資源的浪費[26]。3)隨機方法與分配隱藏：雖然所有RCT均出現“隨機”字樣，但隨機序列的產生方法和隨機隱匿措施報告比例較低，隨機化方法報告空白。缺乏適合的隨機隱匿措施可能會夸大或減少干預的有效性，隨機化有助于提高基線可比性，錯誤的隨機無法降低甚至可能夸大混雜因素對研究結果的影響，從而影響研究的質量與研究結論的可信度[27]。4)實施步驟：沒有研究報告盲法。盲法的實施及良好的完成過程有助于降低研究的選擇偏倚和測量偏倚，缺乏盲法會影響研究結論的穩定性[28]，當干預措施為中藥湯劑時，難以找到與試驗藥外觀氣味完全一致的安慰劑，由此盲法(雙盲、三盲)展開受阻[29]。同樣的，當針灸作為干預措施時，安慰劑類干預設置困難較大，目前常用的方式是假針刺，但其合理性及安慰劑效應程度也一直存在爭議[30-31]。5)結果部分：基線資料是系統綜述證據收集者判斷研究納入的目標人群可比性的重要依據，部分研究合并報告對照組與觀察組的基線信息，不利于研究人員分析基線可比性。沒有研究使用受試者流程圖，極少數研究使用表格或其他規范的方式報告基線特征。結局報告時絕大多數研究缺乏結局指標估計效應量大小及精度，對二分類結局報告時嚴重缺乏結合使用絕對和相對效應值，缺乏輔助分析，不利于對研究結果進行客觀評價和統計學檢驗。僅少部分研究匯報了不良反應，且多為簡單文字敘述，缺乏生化指標和具體細節。雖然一定程度上體現了對安全性結局的重視，但不利于對治療安全性的評估做出準確評價[32]。6)討論部分：少部分研究說明了試驗的局限性和潛在偏倚，但所有納入研究均缺乏試驗注冊且方案不可及。研究方案的注冊有助于后期研究者回顧評價RCT方法學質量與研究完成情況，有效降低研究者的選擇性偏倚，提高臨床研究真實性有效性。

此外，研究的篇幅也可能限制報告的質量[33]，比如本文納入研究中報告比例最全的3篇研究均為學位論文，篇幅遠大于期刊論文，對細節展開詳細報告。用于中醫藥臨床試驗中心建設、臨床試驗開展的基金資助經費有限，也可能對中醫藥臨床試驗研究的質量有一定限制。

3.3 基于CONSORT擴展-草藥版的中藥干預報告質量評價 中藥研究的干預細節報告情況整體質量尚可，局限性如下。1)藥物名稱與特征：部分研究使用中成藥作為干預，雖沒有單獨報告，但這類研究的藥物名稱與特征、藥品上市與鑒定信息均可查閱獲得，同時又因為中藥飲片有規定或默認的入藥部位及對應的加工流程，所以本條目報告質量尚可。研究提示，藥用植物不同發育階段、不同藥用部位可能影響藥物質量尤其是藥物主要成分的含量[34]，明確藥材注冊與生藥材鑒定信息有助于試驗結果的穩定性。2)給藥方案與定量描述：部分研究未報告水煎劑加水比例。僅使用中成藥作為干預的研究報告了標準化產品活性物質及含量、藥品注冊、鑒定方法、化學測定。中藥給藥方式多為水煎劑口服，藥物濃度與水量密切相關，準確描述水量和煎服法有利于藥物濃度穩定可比，標準化草藥產品質量和鑒定注冊內容同樣有助于試驗結果的穩定性。3)藥物定性檢測：本類條目報告比例嚴重偏低，雖然中藥飲片有規定加工流程，但并非所有水煎劑都來源于正規飲片廠。產品的化學指紋及其檢測方法、特殊檢驗描述、活性成分的標準化測定3項信息不可及報告比例最低。4)對照組與研究人員信息：沒有研究報告研究人員或中醫治療師的背景。不同經驗的中醫醫生對臨床療效是否會產生影響尚不可知，但對研究人員的培訓可以保證干預實施的穩定。

3.4 基于STRICTA清單的報告質量評價 針刺研究的干預細節報告情況整體質量較好，局限性如下。1)針刺的背景與科學原理：對于研究背景及研究科學原理，雖然所有研究都進行了簡單解釋，但超半數研究未對科學原理進行敘述。所有研究的針刺使用合理性等都放在了文章的討論部分，而非開篇位置，不利于研究者對針灸治療或線點灸治療的合理性做出判斷。2)針刺細節與治療方案：多數研究明確了進針深度，但僅1篇研究明確了機體的反應(得氣)。詳細的治療細節有利于提高針刺療法的可重復性，有利于未來進一步研究時進行變量控制。3)治療師背景：部分研究對治療師操作的指南有一定論述，但缺乏治療師資歷的具體信息。有研究表明，針刺作為有創操作，對醫師資歷和熟練程度有一定要求，不同年資的醫師對臨床療效有一定的影響[35]。

3.5 與同類研究比較 與已發表的艾灸治療帶狀皰疹RCT的質量評價研究相比[36]，本研究聚焦于HIV/AIDS人群的帶狀皰疹，不止局限于帶狀皰疹，還關注了帶狀皰疹后遺神經痛。不止評價了艾灸療法相關RCT，還評價了中藥復方、針刺、艾灸等中醫藥多種療法的RCT。雖然由于疾病人群有限，納入文獻數量較少，但結論與既往研究基本一致。

3.6 對未來研究的啟示 1)隨著中國臨床試驗注冊中心、中國針灸試驗注冊中心等國內平臺的建立與開放，注冊方案難度大大減少。在RCT等臨床研究開展前，應廣泛征集方法學專家與臨床專家的意見，完善試驗方案并注冊。2)在研究過程中，研究者應按照已注冊的方案嚴格實施并如實記錄，對丟失數據進行適當處理，對不良反應及時記錄。3)在研究開展前、過程中、報告時，應時刻關注RoB評價工具、CONSORT清單、STRICTA清單及他們的擴展聲明條目要求，培養嚴謹的研究意識，提高方法學質量與報告質量。4)在遵循報告規范與質量評價工具的要求時，也應當根據所研究的中醫療法與疾病的特點，制定相應的步驟與細節，保證研究的順利實施，以促進中醫藥治療HIV/AIDS并發帶狀皰疹的RCT研究與報告質量提升。

4 小結與建議

中醫藥治療HIV并發帶狀皰疹RCT的方法學質量、報告質量整體欠規范。近年來，基于CONSORT聲明及其擴展版評價中醫藥研究療法的研究逐漸增多，提示中醫藥臨床試驗研究在設計中逐漸重視方法學家的參與，重視隨機方法、盲法、安全性結局等，以確保研究的方法學質量。今后，為產出更能為國際科學界認可的、有說服力的研究結果，要重視方案注冊、樣本量計算、不完整結局的報告和合理處置、基線信息的規范報告等，以保證報告的質量。為提高針刺研究的報告質量，還應當注意對治療細節、針刺機體反應的報告，尤其注意對針刺操作者資歷的報告。